Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetse az Eurpai Uni
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel JELÁTVITEL A TUMOROKBAN
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Immunológiai szelekció a tumorok kialakulásában: nincs két egyforma tumor Iniciáció, proliferáció, diverzifikáció Mikroevolúció, az immunrezisztencia szelektálódása Megmenekülés az immunrendszer elől „escape” szabályozatlan proliferáció
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Tumor és aktivált T-sejt Aktivált T-sejt „Immun-escape” Tumor sejt Citokinek Citokin receptorok RCAS 1 R Növekedés gátlása CTLA 4 CD 28 Proliferáció TCR RCAS 1 B 7 -1/2 MHC I Sejt halál Fas. L Dc. R 3 DF 3/MUC 1
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Mi történik, ha a Fas-stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra? Citokinek? Fas. L Fas Szöveti környezet? Immunrendszer sejtjei Tumorsejt
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 TGF-b szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében Stróma sejt Látens TGF-b Dekorin TGFBR 3 Aktív. TGF-b A tumor környezetére kifejtett hatások Stróma Endotél sejtek ↑Proteázok ↑ECM termelés ↑Érújdonképződés Immunrendszer sejtjei ↓Fas-L aktivitás ↓ NK-sejtek ↓ T-sejtek ↓ B-sejtek Tumorsejt Proteázok Trombospondin Integrinek Tumorsejtre kifejtett hatások Növekedés gátlása (kezdetben) Invázió(később)
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Fas jel I Típus II Típus Fas. L TPA Fas CAP 3 FADD CAP 3 PKC DISC MAPK c-FLIP Kaszpáz-8 t. Bid Bcl-x. L Bcl-2 Cytc Kaszpáz-9 Kaszpáz-3 Apaf-1 Cytc Kaszpáz-8 Halál szubsztrátok APOPTÓZIS AIF
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Növekedési faktorok (GFok) • Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok • Szabályozzák a: 1. Proliferációt 2. Túlélést 3. Metabolizmust 4. Szöveti differenciációt • Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában • Citokinek - növekedési faktorok
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 RTK család • 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK • Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok • Osztályok: I EGFR család (Erb. B) X LTK család II Inzulin rec. család XI TIE család III PDGF család XII ROR család IV FGF család XIII DDR család V VEGF család XIV RET család VI HGF család (c-Met) XV KLG család VII Trk család XVI RYK család VIII Eph család XVII Mu. SK család IX AXL család
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Növekedési faktor jelátviteli útvonal Ligand RTK Dimerizáció Plazma membrán P P Citoplazma P P P PI 3 K PDK 1 GRB 2 PLC SOS JAK Ras Akt PKC Src Raf STAT Erk Transzkripció Sejtmag Proliferáció Túlélés Migráció Sejtciklus progresszió
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják EGF TGF b-cellulin Amfiregulin HB-EGF P P PDGF-C Nem specifikus ligandok P P P EGFR P P VEGF-A P P VEGF-C P P Her 4 Ras Rac VEGFR 1 CDC 42 P P P VEGFR 2 P P PDGF-B PDGF-D P P P P VEGFR 3 SCF P P PDGFR-a P P PDGFR-b P P c-kit Rho P 38 útvonal Raf MEKK Tak PI 3 K MEK 1/2 MKK 4/7 MKK 3/6 Akt Erk JNK p 38 m. Tor Metasztázis PDGF-A P P JNK útvonal Proliferáció P P ERK útvonal Sejt túlélés VEGF-D P P P P P Her 3 SOS VEGF-B P P P P P Her 2 GRB 2 P P P P Heregulinok b-cellulin NRG 2 NRG 3 Sorafenib Apoptózis rezisztencia Érújdonképződés Sirolimus Panitumumab Temsirolimus Erlotinib Midostaurin Gefitinib Motesanib Lapatinib Pazopanib Leflunomide Enzastaurin Trastuzumab Sunitinib Imatinib Vandetanib Everolimus Bevacizumab Cetuximab
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 HER géncsalád • • HER 1/EGFR(1): ligandjai TNF , EGF stb. , kináz aktivitás HER 2/EGFR 2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás HER 3/EGFR 3: ligandjai TNF , EGF stb. , nincs kináz aktivitása HER 4/EGFR 4: ismert ligandok, kináz aktivitás Jellemző: kooperáció
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 HER 2 genetika és daganat HER 2 mutáció amplifikáció Emlőrák: DIC EC-delp 95 + Gyomorrák + Petefészek rák + Endometrium rák +
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Anti-EGFR rezisztencia nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) • EGFR rezisztencia mutáció 790 M • K-RAS mutáció • C-MET amplifikáció • EGFR negativitás (fehérje? )
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Kolorektális rák és EGFR • • EGFR expresszió (m. RNS és protein): 75 -80% Változó intenzitás (1 -100% sejt) EGFR amplifikáció: 0, 6 -15% 7 kromoszóma poliszómia: 30% 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés) TK-mutáció: 12% (csak Ázsia) EC-LD R 497 K polimorfizmus SP 1 -216 promoter G/T polimorfizmus
VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben VEGF-B VEGF-E VEGFR 1 P TSAd P P P VEGF-C VEGF-D VEGFR 2 P P TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Src Angiogenezis Monocita migráció GRB 2 VEGFR 3 P P P P PLCg PKC PI 3 K SOS Ras Sejt migráció Raf MEK Bad Kaszpáz-9 Sejt túlélés P P P Nyirokér képződés Ca 2+ Akt P P P e. NOS Erk Vaszkuláris permeábilitás Sejtosztódás
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja KIT Angioblaszt FLT 3 Angioblaszt VEGFR 1 Vérér VEGFR 2 Vérér VEGFR 3 Nyirokér PDGFR Pericita FGFR 1 Vérér EGFR MET + - - - Sunitinib +++ - ++ + - - Sorafenib ++ ++ - ++ ++ ++ + - - ++ ++ + + - - - AG-137736 +++ - +++ +++ - - - GW-786034 + - ++ ++ + - - ZD 6474 - - ++ + - - - + ++ + Gleevec PTK 787 ZD 2171
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 EGF jelátvitel EGF Vav 2 EGFR PTP + E 2 Ub H 2 O 2 - - NADPH szintézis Cdc 42 /Rac STAT 3 IP 3 Gab 1 DAG SOS Shc + STAT 1 PLCg GRB 2 Cbl - - PI 3 K Célgének Ca 2+ PKC Ras Src MEKK PIP 3 MEKK 4 Akt MKK 2 ADAM PDK 1 MAPKK MKK 4 Targetek MAPK p 38 JNK Bad FKHR - Raf MAPK DOK Targetek Ras GAP Nck + GRB 2 FAK HB-EGF Gab 1 PAK 1 RSK 2 p 53 Jun C-Fos MAPK Src Paxillin Shp 2 CAS AP 1 JNK WASP Apoptózis CREB Sejtciklus Citoszkeleton Rac
- Slides: 18