Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetse az Eurpai Uni
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás ÖREGEDÉS ÉS GÉNEXPRESSZIÓ – A GENOM VÁLTOZÁSAI AZ ÖREGEDÉS SORÁN
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Telomer szekvencia és telomeráz funkció Telomeráz RNS minta A A U C C C A DNS T T A G G G T Nukleotidok
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Telomerek mint biológiai órák • Legkedveltebb óra, de ok vagy okozat? • Szekvencia: TTAGGG hexanukleotid > 1000 x • Polimeráz rövidít minden replikációval • Az oxidatív stressz gyorsítja a telomer rövidülést
A telomer rövidülést befolyásoló tényezők TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 • A telomerek stabil terminális hurkokat formálnak • A TRF 2 szerepe telomer stabilitásban • A telomer hossz-küszöbérték problematikája • A stressz és telomer rövidülés problematikája
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Változások a telomer hosszban Embrionális őssejtek Telomer hosszának növelése Felnőtt őssejtek Kromoszóma Hosszú telomer Rövid telomer Aktív telomeráz Inaktív telomeráz DNS rövid vége Új DNS G G T T A G C C T C C C A A U T C A A U RNS minta T T A G G G A A T C C C A telomer repetetív DNS szakasza DNS polimeráz Telomeráz
A telomer rövidülés lassítása, visszafordítása TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 • Az (oxidatív) stressz kiküszöbölése • A telomeráz aktivitás növeli a telomer hosszát • ALT: alternatív telomer hossz növekedés
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Telomer szerepe daganatokban Telomeráz reaktiválás Telomer hossz Telomer krízis Normál szövet Aberrációk száma Genomikus instabilitás Hiperplázia In situ daganat Telomer funkció elvesztése Invazív daganat További elváltozások
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Egyéb ketyegő órák • Szolubilis faktorok / nem sejt-autonóm terjedés • Tobozmirigy óra, a melatonin szerepe • Cirkadián óra mechanizmusok • DNS metiláció, acetiláció, de-acetiláció
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Genomikus instabilitás progériákban • Werner szindróma • Cockayne szindróma • Hutchinson-Guilford progéria • Xeroderma pigmentosum
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Werner szindróma • Homozigóta recesszív (bőr, szürkehályog, diabetes, osteoporosis) • WRN fehérje (anti-rekombináz, helikáz, eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit) • Hibás átíródás (50%) • Kapcsolat p 53 -al (gyengült apoptózis) • Fokozott telomer rövidülés
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Cockayne szindróma • Ritka szegmentális progéria (törpeség, fényérzékenység, neurológiai degeneráció stb. ) • Hibás átíródással kapcsolt repair (TCR) • Hibás 8 -oxod. G kivágás (50%) • Altípusok: CS-A, CS-B • Teljes genom repair (GGR) kiemelkedően jó
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Hutchinson-Guilford progéria • Lamin. A mutáció (sérülékeny mag-envelope) • Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti • HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent • Gyors progéria, korai halál
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 DNS károsodás: okok, következmények I. Szabadgyökök (ROS) Replikációs hibák Sugárzás UV fény DNS REPAIR (limitált szintézis kis fragmensek) Sejtciklus leáll (Apoptózis) Alkiláló szerek Mutációk Spontán reakciók Daganat és genetikai betegségek
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Oxidatív DNS károsodás • > 10, 000 DNS lézió / sejt / nap • DNS károsodás típusai (> 50 típus) • 5 különálló csoport – Oxidált purinok – Oxidált pirimidinek – Bázis-mentes helyek – Egyesláncú törések – Kettősláncú törések
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 DNS károsodás: okok, következmények II. Anyagcsere Exogén DNS károsodás Sztochasztikus Gyenge GH/IGF tengely Sejtválaszok (apoptózis, öregedés) Mutációk, epi-mutációk Fokozott túlélés Szöveti elhalás, csökkent regeneráció Megváltozott szabályozókörök Szabályozott Szövet/szerv funkció csökkenése Degeneratív vagy hiperpláziás betegség
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Oxidatív DNS károsodás repair típusok I. • Bázist kihasító repair (BER) a legfontosabb, altípusai: AP endonukleáz vagy liáz repair • Oxidált purinok eltávolítása (két léziótípus: 8 oxod. G és formamid-pirimidin) • Oxidált pirimidinek eltávolítása (erős blokk, erősen toxikus) • Bázismentes helyek javítása (leggyakoribb) AP endonukleáz által
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Oxidatív DNS károsodás repair típusok II. • DNS lánc törések javítása (az egyesláncú törések 10 x gyakoribbak) • Korlátozott mitokondriális DNS repair (magban kódolt fehérjék: OGG 1, POLG) • Bázist kihasító repair (NER) amely átíródáshoz kacsolt, az aktív géneket javítja
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Oxidatív DNA károsodás repair gének • Hiányuk letális: APE 1, FEN 1, POLB, LIG 1, LIG 3, XRCC 1 • Hiányuk életképes: OGG 1, NTHL 1, MYH, ADPRT • Hiányuk nem tesztelt: NEIL 1, 2, 3, TDG, SMUG 1, APE 2
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Oxidatív DNA károsodás és az öregedés • Fokozott daganat kockázat • Werner szindróma (anti-rekombináz) • Cockayne szindróma (TCR) • XPD és XPA (repair hiány) • Bázist kihasító repair (BER) hiánya halálos • Alternatív repair mechanizmusok
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Nem-oxidatív DNS károsodás • Depurinálás és depirimidinálás • Deaminálás • Egyesláncú DNS törése • Spontán metiláció • Glikáció • Keresztkötés
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Nem-oxidatív fehérje károsodás • Bioszintézis hibák • Transzkripciós hibák • Transzlációs hibák • Racemizáció és izomerizáció • Deamidálás (aszparagin és glutamin) • Reaktív karbonil-csoportok (nem-oxidatív) • Szerin defoszforiláció
- Slides: 22