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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ASMA L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree in cui hanno un ruolo molte cellule ed elementi cellulari L’infiammazione cronica determina un aumento associato dell’iper-responsività bronchiale, che porta ad episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea, costrizione del torace e tosse, frequente di notte o nelle prime ore del mattino L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo. La prevalenza dell’asma è in aumento in molti paesi, soprattutto nei bambini. L’asma è una delle cause principali di assenza dal lavoro o da scuola

FATTORI DI RISCHIO PER L’ASMA Fattori individuali § § § Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia EPITELIO NORMALE Fattori ambientali Allergeni degli ambienti interni Allergeni degli ambienti esterni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Infezioni parassitarie Fattori socio-economici Abitudini alimentari e farmaci Obesità EPITELIO NEL SOGGETTO ASMATICO

ASMA INTRINSECO – Quadri asmatici a patogenesi ignota ASMA DA ESERCIZIO FISICO - E’ attribuita alla perdita di vapore acqueo con l’espirazione di grandi volumi d’aria e quindi ad un aumento dell’osmolarità nelle vie aeree conseguente rilascio di mediatori dai mastociti ASMA DA ASPIRINA – E’ attribuita all’inibizione della COX con diminuita sintesi di prostaglandine ed aumentata sintesi di leucotrieni provenienti dall’attivazione della lipoossigenasi. I leucotrieni prodotti sono in grado di stimolare i recettori bronchiali (Cys. LTR), causando broncocostrizione. ASMA ALLERGICO - Allergeni inalatori e alimentari in soggetti atopici possono determinare l’attacco asmatico ASMA PROFESSIONALE Composto Diisocianati Acari delle derrate Formaldeide, gluteraldeide Polveri di legno Metalli (cromo, nichel) Anidridi Penicilline Persolfati, coloranti Derivati epidermici di animali Categoria a rischio Verniciatori, conciatori, chimici Fornai, pasticceri Infermieri, chimici Falegnami Saldatori, galvanisti Plasticisti Industria farmaceutica Parrucchieri, estetisti Veterinari, allevatori, stabularisti

FISIOPATOLOGIA DELL’ASMA Disfunzione muscolo liscio Infiammazione bronchiale Broncocostrizione Iperreattività Iperplasia Liberazione di mediatori infiammatori Infiltrazione/attivazione di cellule infiammatorie Edema della mucosa Proliferazione cellulare Danno epiteliale Ispessimento della membrana basale Sintomi esacerbazioni

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA FARMACI per LA PROFILASSI e il TRATTAMENTO DELLA FLOGOSI A) B) C) D) CROMONI XANTINE ANTILEUCOTRIENI GLUCOCORTICOIDI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA IPERATTIVITA’ BRONCHIALE A) AGONISTI RECETTORI β 2 B) ANTIMUSCARINICI C) XANTINE FARMACI BIOLOGICI

OBIETTIVI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA FARMACI DI FONDO Consentono di ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente e devono essere assunti quotidianamente e per un lungo periodo di tempo • • • GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA E/O SISTEMICA Β 2 - AGONISTI A LUNGA DURATA DI AZIONE (VIA INALATORIA E PER OS) SODIO CROMOGLICATO NEDOCROMILE SODICO TEOFILLINA A LENTO RILASCIO ANTILEUCOTRIENICI FARMACI SINTOMATICI Consentono di alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti che l’accompagnano. • • • Β 2 -AGONISTI AD AZIONE RAPIDA (VIA INALATORIA) Β 2 - AGONISTI ORALI A BREVE DURATA DI AZIONE ANTICOLINERGICI (VIA INALATORIA) TEOFILLINA A BREVE DURATA DI AZIONE GLUCOCORTICOIDI SISTEMICI

CORTICOSTEROIDI REGOLANO IL METABOLISMO IDROMINERALE. SI DIVIDONO IN: MINERALCORTICOIDI GLICIDICO, PROTEICO, LIPIDICO GLUCOCORTICOIDI Servono per mantenere l’OMEOSTASI dell’organismo e vengono secreti in condizioni di stress, o in risposta all’assunzione di cibo. E

REGOLAZIONE BIOSINTETICA SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA CORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL COLESTEROLO. La concentrazione plasmatica di corticosteroidi ha un ritmo circadiano: è alta al mattino e si abbassa la sera-notte. I GLUCOCORTICOIDI SONO SOTTO L’INFLUENZA DI ORMONI PEPTIDICI SECRETI DALL’IPOTALAMO E DALL’IPOFISI I MINERALCORTICOIDI SONO SOTTO L’INFLUENZA DELL’ANGIOTENSINA II PRODOTTA PER OPERA DELLA RENINA DALL’ ANGIOTENSINOGENO

RECETTORI ORMONI STEROIDEI Il recettore degli ormoni steroidei appartiene alla famiglia dei recettori nucleari. E’ una struttura dimerica normalmente complessata a proteine che inibiscono la sua interazione con il DNA. Il legame con l’agonista provoca una modificazione conformazionale che causa il distacco delle proteine inibitorie e consente la formazione del complesso recettore-DNA polimerasi che lega il promotore di geni specifici

MECCANISMO D’AZIONE COME ANTINFIAMMATORI

EFFETTI UTILI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA Controllo degli eosinofili (diminuita produzione del midollo osseo, ridotta produzione tessutale) Riducono l’edema per riduzione della permeabilità vasale e per inibizione del rilascio di prostaglandine e leucotrieni. Diminuita trascrizione di citochine, fattori di crescita (GM-CSF, SCF), chemochine, i. NOS, COX-2, PLA 2, molecole di adesione. Aumentata trascrizione di lipocortina, recettori β 2, IKB, IL-1 R 2 (recettore “decoy”) RECETTORE DECOY Sono recettori presenti in forma tronca priva del dominio intracellulare Sono recettori silenti, incapaci di trasdurre il segnale, possono essere secreti ed entrare in competizione con i rispettivi recettori completi per il legame con l’agonista. Una delle forme più antiche di questa famiglia è la Acetylcholine binding protein (ABP) che viene secreta nelle sinapsi colinergiche di alcune lumache dove contribuisce a modulare la sinapsi colinergica.

MINERALCORTICOIDI ALDOSTERONE FLUDROCORTISONE SPIRONOLATTONE NATURALI: Agiscono sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento di Na+ e H 2 O dal liquido tubulare al plasma e l’eliminazione di K+, H+ e Ca 2+. Diminuzione dell’assorbimento intestinale di Ca 2+--->ipocalemia SEMISINTETICI: Utilizzati nel trattamento del morbo di Addison (per OS). ANTAGONISTI: Legano i recettori dell’aldosterone e provocano diuresi con maggior escrezione di sodio e ritenzione di potassio

GLUCOCORTICOIDI • NATURALI CORTISONE CORTISOLO IMPIEGO TERAPEUTICO • TERAPIA SOSTITUTIVA • TERAPIA ANTIFLOGISTICA a) Uso topico: pruriti, eczemi, psoriasi. b) Uso sistemico: -malattie del collagene: artrite reumatoide, lupus eritematosus. -malattie allergiche: febbre da fieno, orticaria, shock anafilattico, asma bronchiale. -malattie dell’intestino: coliti ulcerose, malattia di Crohn.

• PROFARMACI (PRECURSORI DI CORTISONE E CORTISOLO) R = CH 3 IDROCORTISONE ACETATO R= IDROCORTISONE CIPIONATO – Insolubile in acqua, lento assorbimento nel tratto GI. Azione prolungata R= IDROCORTISONE SUCCINATO – Solubile in acqua, utilizzato per somministrazioni EV o IM in emergenza • DERIVATI DELTA CORTICOIDI Aumentata attività glucocorticoide - Inalterata quella mineralcorticoide PREDNISONE Antireumatico e antiallergico Minori effetti collaterali PREDNISOLONE 4 volte più attivo come glucocorticoide. Effetto mineralcorticoide non aumentato

• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE IN POSIZIONE 6) METIL PREDNISOLONE • DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE FLUPREDNISOLONE IN POSIZIONE 9α) FLUDROCORTISONE L’introduzione di un atomo di F potenzia l’attività glucocorticoide (11 volte) e mineralcorticoide (300 -800 volte)

• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE TRIAMCINOLONE IN POSIZIONE 9α e 16α/β) TRIAMCINOLONE acetonide L’aumento dell’attività mineralcorticoide (per F in 9α) viene controbilanciato dall’introduzione dell’OH in 16 a DESAMETASONE BETAMETASONE Controindicazioni: eccessivo appetito, aumento di peso, gonfiore e dilatazione addominale.

GLUCOCORTICOIDI PER VIA INTRANASALE E INALATORIA Diversa affinità recettoriale: fluticasone 18 volte più affine del desametasone, la budesonide 12 volte. FLUNISOLIDE MOMETASONE FUROATO BUDESONIDE FLUTICASONE PROPIONATO

GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA - FARMACOCINETICA Biodisponibilità totale: Il 100% della quota che raggiunge il polmone viene assorbito. Biodisponibilità orale dipende dal metabolismo di primo passaggio: il beclometasone ha la biodisponibilità più elevata (25%), mentre il fluticasone non ha biodisponibilità orale. Metabolismo: tutti i GC sono metabolizzati a livello epatico. Distribuzione: fluticasone e beclometasone hanno volume di distribuzione più ampio della budesonide buona penetrazione nel tessuto delle vie aeree. Emivita il fluticasone ha emivita plasmatica di 8 ore, mentre l’emivita a livello delle vie aeree è di 14 ore. Dopo l’inalazione l’emivita non è controllata dal metabolismo epatico, ma è controllata dall’assorbimento polmonare. Coniugazione ai lipidi I GC che possiedono un gruppo idrossilico in posizione 21 (es. budesonide) possono essere esterificati dagli acidi grassi presenti nel polmone, formando un coniugato lipidico che non viene assorbito dal circolo sistemico. La coniugazione aumenta il tempo di permanenza dei GC coniugati nel polmone; il legame è idrolizzato a livello polmonare e il GC viene rilasciato lentamente a livello locale. ll coniugato si comporta come una forma depot.

GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA - INDICAZIONI I soggetti asmatici che necessitano di un trattamento con agonisti adrenergici per quattro o più volte alla settimana sono considerati i candidati per la terapia cortisonica inalatoria. Trattamento dell’asma cronico da quello lieve persistente a quello grave persistente. Nei pazienti con asma grave o moderato si consiglia di iniziare con una dose elevata che può essere ridotta successivamente.

GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA- INDICAZIONI nelle riacutizzazioni degli attacchi asmatici gravi Nel trattamento di emergenza per un attacco di asma grave, le linee guida raccomandano l’uso di GC (prednisolone, metilprednisolone) per OS o EV associati alla terapia con broncodilatatori. La via orale e quella endovenosa differiscono per la rapidità di insorgenza dell’effetto. La biodisponibilità del prednisolone è quasi equivalente per entrambe le vie e la somministrazione per via orale raggiunge il picco in meno di 1 ora. Indicazioni della via endovenosa: pazienti intubati, vomito, alterazioni assorbimento. Nelle prime 48 ore si inizia con un dosaggio di 120 -180 mg frazionati in 3 -4 dosi, si continua con 30 -80 mg pro die per un periodo variabile da 3 a 14 giorni. Alla sospensione del trattamento si continua con GC per via inalatoria.

GLUCOCORTICOIDI – ALTRI USI TERAPEUTICI a) PATOLOGIE ENDOCRINE Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria (Morbo di Addison) b) PATOLOGIE NON ENDOCRINE Malattie reumatiche (Lupus eritematoso sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, endocardite reumatica) Malattie allergiche Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite membranosa e membrano-proliferativa) Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipo B) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari (iriti, uveiti) Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) e come antiemetici in associazione alla chemioterapia antineoplastica Come immunodepressori (profilassi del rigetto del trapianto di organi) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari? ) Altre malattie (Sarcoidosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo) In ostetricia per accelerare la maturazione del polmone in caso di parto prematuro.

GLUCOCORTICOIDI – REAZIONI AVVERSE SINDROME DI CUSHING PER VIA INALATORIA 1. Candidosi orofaringea 2. Disfonia (50%) 3. Ritardo nella velocità della crescita (nei bambini) PER VIA SISTEMICA 1. Patologie infettive 2. Lesioni alla mucosa gastrica (ulcere peptiche non indotte direttamente) 3. Ritenzione idrica 4. Effetto iperglicemizzante 5. Osteoporosi (ridotto assorbimento intestinale di calcio) 6. Effetti oftalmici (cataratta nei pazienti affetti da artrite reumatoide) 7. Effetti sul SNC (euforia, insonnia)

GLUCOCORTICOIDI SOPPRESSIONE FUNZIONE CORTICOSURRENALICA La somministrazione prolungata di un derivato cortisonico comporta la soppressione della funzione corticosurrenalica. La sospensione della terapia deve quindi avvenire in maniera graduale. Sono in genere necessari 2 -3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richieder fino a 6 -9 mesi prima di tornare alla normalità. L’interruzione troppo rapida può comportare una recrudescenza ed una maggiore intensità dei sintomi di malattia

REGOLAZIONE DEL TONO BRONCHIALE BRONCODILATAZIONE + + - - Antagonisti muscarini + AC + β-agonisti AMPc Tono bronchiale Acetilcolina ATP PDE Adenosina TEOFILLINA BRONCOCOSTRIZIONE AMP TEOFILLINA

AGONISTI ADRENERGICI NORADRENALINA ISOPRENALINA (ISOPROTERENOLO) SALBUTAMOLO (ALBUTEROLO)

MECCANISMO D’AZIONE DEI β 2 -AGONISTI β 2 -agonista B 2 -AR membrana cellulare b AC g b g a a GS GS ATP K+ Attivazione canali Ca++ dipendenti ciclico 3’ 5’AMP PI idrolisi PKG PKA Na+/Ca++ scambio Na+/Ca++ ATPasi MLCK

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β 2 -AGONISTI NELL’ALBERO BRONCHIALE • Inducono broncodilatazione mediante attivazione diretta dei recettori β 2 adrenergici sulla muscolatura liscia; • Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti; • Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la comparsa di edema della mucosa bronchiale dopo esposizione a mediatori come l’istamina; • Aumentano la clearance muco-ciliare; • Riducono la neurotrasmissione colinergica attivando recettori presinaptici β 2 che inibiscono il rilascio di acetilcolina.

Β 2 -AGONISTI COME FARMACI DI FONDO • β 2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata di azione (formoterolo – salmeterolo) • β 2 -agonisti orali a lunga durata di azione (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo, terbutalina e bambuterolo) Β 2 -AGONISTI COME FARMACI SINTOMATICI • β 2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza e a breve durata di azione (bitolterolo, terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, reproterolo, salbutamolo) • β 2 -agonisti per via orale a breve durata di azione (salbutamolo, terbutalina e metaproterenolo)

AGONISTI A BREVE DURATA DI AZIONE ASSUNTI PER VIA INALATORIA bitolterolo, terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, reproterolo, salbutamolo Si dissociano rapidamente dai recettori L’effetto inizia da 1 a 5 min dopo la somministrazione e dura da 3 a 6 ore. Vengono bene assorbiti a livello polmonare ed eliminati nelle urine in forma immodificata o coniugata. Somministrazione orale: picco di azione dopo qualche ora. La durata di azione è maggiore (da 4 a 8 ore). AGONISTI A LUNGA DURATA DI AZIONE Salmeterolo xinafoato (Arial). Formoterolo (Foradil) L’inalazione del salmeterolo produce una broncodialatazione che persiste per più di 12 ore. E’ altamente lipofilo, si dissocia lentamente dai recettori. Sono bene assorbiti a livello polmonare e intestinale. Il formeterolo viene metabolizzato in glicuronide ed eliminato per i due terzi con le urine. Il salmeterolo viene idrolizzato ed eliminato con le feci

LA TERAPIA CRONICA CON β 2 AGONISTI DETERMINA DOWNREGULATION RECETTORIALE CON ABITUDINE O SUBSENSIVITÀ TOLLERANZA NEL TRATTAMENTO CRONICO DELL’ASMA CON β-AGONISTI: Andamento nel tempo delle riacutizzazioni dell’asma in pazienti trattati con β-agonisti solo al bisogno o in modo regolare (adattato da Taylor D. R. et al. , Thorax 1993; 48: 134).

EFFETTI COLLATERALI DEI β 2 -AGONISTI • Effetti cardiovascolari: tachicardia e palpitazioni; • Tremore muscolare per attivazione dei recettori β 2 sulla muscolatura scheletrica; • Effetti metabolici: ü ipokaliemia (aritmie); ü iperglicemia; ü aumento corpi chetonici e lattati nel plasma.

TEOFILLINA (AMINOMAL) E’ una dimetilxantina, alcaloide derivato dalle foglie della Thea sinensis. Ha bassa idrosolubilità che viene aumentata complessandola con altri composti. Teofillina + etilendiamina (1: 1) aminofillina MECCANISMO D’AZIONE 1) Inibisce le fosfodiesterasi con accumulo di c. AMP e c. GMP 2) E’ un antagonista competitivo dei recettori dell’adenosina (A 2 B). L’adenosina può provocare broncocostrizione nei soggetti asmatici e potenziare la liberazione di mediatori dai mastociti polmonari in seguito a stimolo immunologico 3) Aumenta la secrezione di adrenalina a livello midollare 4) Interferisce con l’ingresso di calcio o con il rilascio dai depositi intracellulari delle cellule muscolari lisce Altri meccanismi non broncodilatanti • Aumenta la secrezione di IL-10, un potente inibitore dell’infiammazione di natura allergica • Riduce il numero dei linfociti T attivati a livello delle vie aeree • Inibisce la chemiotassi degli eosinofili a livello delle vie aeree • Attiva la deacetilasi istonica nel nucleo e pertanto riduce la trascrizione di diversi geni proinfiammatori.

EFFICACIA DI AMINOFILLINA E β-AGONISTI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA ACUTO: L’aminofillina risulta meno efficace di entrambi i β-agonisti da soli e non migliora l’efficacia di questi ultimi se data in associazione. Attualmente ha un ruolo di secondo piano per il basso indice terapeutico e per la necessità di monitorare i livelli plasmatici (5 -15µg/ml). UTILIZZO PRINCIPALE: Controllo della sintomatologia notturna (formulazioni a lento rilascio – glucocorticoidi e salmeterolo più efficaci).

SPETTRO DELLE REAZIONI AVVERSE ALLA TEOFILLINA IN FUNZIONE DELLA CONC PLASMATICA E DELL’ ASSUNZIONE DI β 2 -AGONISTI La tossicità è generalmente conseguente a somministrazioni ripetute per via orale o parenterale >20 µg/ml • Vertigini, Cefalea, Nausea, Vomito • Tachicardia • Dolore precordiale • Ipotensione • Agitazione • Pirosi e dolore epigastrico • Accentuazione reflusso gastroesofageo L’iniezione ev rapida di dosi terapeutiche di aminofillina (500 mg) può provocare morte improvvisa dovuta ad aritmie cardiache. Deve essere somministrata lentamente in 20 -40 min per evitare cardiotossicità

ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI Antagonisti recettori muscarinici, privi di effetti centrali (anticolinergici quaternari). La broncodilatazione (da blocco M 1 e M 3 ) si sviluppa più lentamente ed è meno intensa di quella prodotta dagli agonisti adrenergici. Possono bloccare anche gli M 2 presinaptici con aumento del rilascio di ACh

IPRATROPIO La risposta è variabile, dipende da differenze nel tono parasimpatico e dal diverso contributo della via colinergica ai sintomi. La terapia combinata con ipratropio e agonisti adrenergici determina una broncodilatazione maggiore e più prolungata e dovrebbe essere considerata nel trattamento acuto delle gravi crisi asmatiche. Si somministra per via inalatoria. Associazioni: ipratropio + fenoterolo (Duovent) TIOTROPIO Analogo strutturale dell’ipratropio, approvato per il trattamento della COPD e dell’enfisema. Ha alta affinità per i recettori muscarinici M 1 e M 3. A differenza dell’ipratropio, si dissocia dai recettori M 3 molto lentamente monosomministrazione per via inalatoria Gli effetti insorgono più lentamente rispetto all’ipratropio e all’ossitropio ma persistono per 24 ore

I FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE UTILIZZANO INALATORI CON O SENZA SPAZIATORE

EFFETTO BRONCODILATATORE DI ALBUTEROLO E IPRATROPIO: Risposta di 25 pazienti asmatici ad una dose di Albuterolo per inalazione (200 mg) ed Ipratropio (40 mg) per inalazione (adattato da Ruffin R. E. et al. , J. Allergy. Clin. Immunol. 1977; 59: 136).

Il sodio cromoglicato è il sale bisodico dell’acido cromoglicico Il nedocromil sodico è un derivato della piranochinolina. Sono sali poco solubili Sono somministrati per via inalatoria per prevenire l’asma indotto da allergeni e da esercizio fisico. Non sono broncodilatatori

INDICAZIONI DEI CROMONI Terapia dell’asma lieve-moderato per prevenire le crisi asmatiche (profilassi, soprattutto nel bambino per la scarsa tossicità). Sono inefficaci nella broncocostrizione in atto. Applicazione topica su mucosa nasale e congiuntivale nella profilassi della rinite e congiuntivite allergica EFFETTI COLLATERALI Sono ben tollerati. Effetti collaterali rari e di lieve entità comprendono: Irritazione della gola - Tosse - Secchezza delle fauci Senso di costrizione toracica Gusto amaro (nedocromil) - Dermatiti, miositi, gastroenteriti

ANTILEUCOTRIENICI • • • Riducono l’infiltrazione di eosinofili nella mucosa respiratoria di pazienti asmatici Riducono il numero di eosinofili nel sangue periferico di pazienti asmatici Riducono la capacità dei linfociti di produrre citochine, chemochine e GM-CSF cruciali per la maturazione midollare, reclutamento e sopravvivenza degli eosinofili AZIONE ANTINFIAMMATORIA E IMMUNOREGOLATORIA

SINTESI e AZIONI DEI LEUCOTRIENI • Aumentano la permeabilità vasale • Aumentano la chemiotassi delle cellule infiammatorie (eosinofili) • Inducono broncocostrizione

§ ANTAGONISTI COMPETITIVI DEI RECETTORI PER I CISTEINIL-LEUCOTRIENI § INIBITORI DELLA 5 -LIPOSSIGENASI

FARMACOCINETICA DEGLI ANTILEUCOTRIENI Biodisponibilità orale: 70 -90 % Tempo al picco: 3 ore (zafirlukast) Legame PP: 95 -99% Metabolismo: epatico. Zafirlukast metabolizzato da CYP 2 C 9; metaboliti escreti con le feci. Emivita 10 ore. Montelukast metabolizzato da CYP 3 A 4 e CYP 2 C 9. Emivita 3 -6 ore. Zileuton è anche coniugato. Emivita breve 2 -3 ore EFFETTI COLLATERALI Sono farmaci ben tollerati Zafirlukast: cefalea, nausea, diarrea, reazioni cutanee di ipersensibilità, edemi, tremori, secchezza delle fauci. Reazioni allergiche anche con montelukast. Zileuton: Rischio di trombosi (iperproduzione di TXA 2); aumento degli enzimi epatici nei primi due mesi di terapia

MONTELUKAST E ASMA CRONICO Effetto del Montelukast, antagonista al recettore dei leucotrieni D 4, sul FEV 1 di pazienti affetti da asma cronico (adattato da Reiss T. F. et al. , J. Allergy. Clin. Immunol. 1996; 98: 528).

EFFICACIA DEGLI INIBITORI DEI LEUCOTRIENI NELL’ASMA Effetti dello Zileuton, inibitore della sintesi dei leucotrieni e dello Zafirlukast, antagonista del recettore LTD 4, sul FEV 1 in pazienti con asma medio-moderato. Entrambi mostrano un effetto statisticamente significativo rispetto al placebo (adattato da Israel E. et al. , Ann. Inter. Med. 1993; 119: 1059 e Spector S. L. et al. , Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994; 150: 618).

FARMACI BIOLOGICI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA

TERAPIA anti-IGE OMALIZUMAB (Xolair) E’ un anticorpo monoclonale ricombinante contro IGE. Omalizumab neutralizza le IGE libere nel plasma formando complessi IGE-anti IGE ad elevata affinità. IGE legato all’anticorpo non può legarsi ai recettori presenti sui mastociti e sui basofili prevenzione della reazione allergica FARMACOCINETICA Somministrazione sc ogni 2 -4 settimane Biodisponibilità: 60% Tempo al picco massimo: 6 -7 giorni Emivita: 26 giorni Eliminazione del complesso omalizumab-IGE: sistema reticolo-endoteliale epatico IMPIEGO NELL’ASMA E’ indicato negli adulti e negli adolescenti (> 12 anni) per il trattamento dell’asma persistente moderato-grave causato da allergeni (acari, pelo di animali) non controllato con gli steroidi per via inalatoria.