AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo

AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI DEFINIZIONE Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano in maniera reversibile la conduzione dell’impulso nervoso modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello assonale Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

POTENZIALE DI MEMBRANA – Fibra nervosa Il POTENZIALE DI RIPOSO di una cellula nervosa è circa -70 m. V; se la membrana si depolarizza fino a -55 m. V ("valore soglia") si ha l'apertura di proteine dette CANALI DEL SODIO/POTASSIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI, che fanno sì che ioni positivi entrino nella cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a valori di +35 m. V. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CANALI DEL Na+ subunità La subunità è composta da una singola catena polipeptidica formata da 4 domini (I, III, IV); ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembranari (S 1 -S 6) che controllano l’attivazione, l’inattivazione e la selettività ionica del canale. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

STATI FUNZIONALI DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI sono caratterizzati da tre stati funzionali: - a riposo: stato chiuso (prevale nei potenziali di riposo normali) - attivato: stato aperto (promosso da una breve depolarizzazione) - inattivato: stato di blocco (risulta dalla chiusura del canale da parte di una componente pieghevole della porzione intracellulare della proteina costituente il canale). A RIPOSO (CHIUSO) APERTO INATTIVATO PERIODO REFRATTARIO Al termine del potenziale d'azione, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato e la membrana è temporaneamente refrattaria. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

STATI DEL CANALE DEL SODIO Per ogni potenziale d'azione, i canali del sodio sono soggetti a un ciclo attraverso i tre stati (a riposo, attivato, inattivato). La durata del periodo refrattario, che determina la frequenza massima raggiungibile dai potenziali d'azione, dipende dalla velocità di recupero dall'inattivazione. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

FARMACI e CANALI DEL Na+ I farmaci che bloccano i canali del sodio (farmaci antiepilettici, farmaci antiaritmici e anestetici locali) mostrano generalmente un'affinità selettiva per uno degli stati funzionali del canale, e in presenza di queste sostanze viene aumentata la proporzione di canali che si trovano nello stato di alta affinità. BLOCCO USO-DIPENDENTE In questo tipo di blocco il legame dei farmaci aumenta in relazione all'aumento della frequenza di scarica dei potenziali d'azione, che è in stretta relazione al numero di canali in stato di inattivazione e, perciò, sensibili al farmaco. I farmaci in grado di legarsi più fortemente quando il canale è nello stato inattivato prolungano il periodo refrattario e riducono la frequenza massima di generazione dei potenziali d'azione. BLOCCO VOLTAGGIO-DIPENDENTE Molti dei farmaci che bloccano i canali del sodio a p. H fisiologico sono di tipo cationico e sono quindi influenzati dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare; di conseguenza la loro azione di blocco viene favorita dalla depolarizzazione. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CONDUZIONE NERVOSA • La velocità di conduzione dell’impulso nervoso varia in rapporto al diametro dell’assone e alla presenza di guaina mielinica. Poiché questa costituisce un isolante molto efficace, il flusso di ioni attraverso la membrana si verifica solo negli intervalli tra una cellula di Schwann e l’altra (nodi di Ranvier). • Questo tipo di conduzione detta conduzione saltatoria può raggiungere i 100 m/s. L’assone può condurre un impulso in entrambe le direzioni, ma di norma la conduzione avviene verso la sua terminazione (conduzione ortodromica). Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI ESTERI Amino-Esteri (procaina, cocaina, tetracaina, benzocaina, ed altri). Il prototipo nella classe degli esteri è la procaina (1905). Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia AMIDI Amino-Amidi (lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, dibucaina, prilocaina). Il prototipo nella classe delle amidi è la lidocaina (1940). Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI – Struttura attività -polo lipofilo, responsabile della diffusione, legame alle proteine plasmatiche, attività della molecola. -polo idrofilo, condiziona l'idrosolubilità, diffusione, e la ionizzazione. la - catena intermedia, condiziona il metabolismo e l’emivita. Gli amino-esteri sono rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi; gli amino-amidi vengono degradati meno rapidamente nei microsomi epatici. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI IONIZZAZIONE H N+ R-NH+ p. H p. Ka R-N + H+ H+ Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI Coefficiente di ripartizione p. H = 7. 4 Procaina: p. Ka = 9. 0 p. H = 7. 4 p. H = 7. 0 La proporzione di farmaco non ionizzato a p. H fisiologico di 7. 4 può essere calcolata secondo l’equazione di Henderson –Hasselbach Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI Il legame degli anestetici locali è influenzato dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare e favorito dalla depolarizzazione Gli anestetici locali si legano al canale del sodio sul versante interno, che raggiungono dal lato intracitoplasmatico Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI - TIPO DI BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ USO Gli anestetici locali mostrano un'affinità selettiva per il canale del sodio nello stato inattivato e generano un blocco della corrente del sodio frequenza-dipendente Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI - ORDINE DI BLOCCO DELLE FIBRE NERVOSE Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli Anestetici Locali che dipende dal diametro e dal grado di mielinizzazione delle fibre nervose Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

DIFFERENTE SENSIBILITA’ DELLE FIBRE AGLI ANESTETICI LOCALI Funzione Diametro (mm) Sensibilità Tipo A Alpha Beta Gamma Delta Propriocezione Moto Tocco, Pressione Fusi muscolari Dolore, Temperatura 12 -20 5 -12 3 -6 2 -5 + ++ ++ +++ Tipo B Pregangliare Autonomo <3 ++++ 0. 4 -1. 2 0. 3 -1. 3 ++++ Tipo di fibra Tipo C Dolore Radice dorsale Postgangliare Simpatico Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE ASSORBIMENTO : § Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale); § Dose somministrata e volume; § Attività vasodilatatrice intrinseca; § Presenza o meno del vasocostrittore; § Idro-liposolubilità della molecola. DISTRIBUZIONE : § Concentrazione ematica della forma non ionizzata del farmaco; § Rapporto idro/liposolubilità; § Struttura delle membrane cellulari; § Vascolarizzazione tissutale. METABOLISMO: § Aminoesteri: rapida inattivazione per idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tissutali; § Aminoamidi: metabolismo epatico per ossidazione (stabilità e resistenza all’idrolisi). LEGAME FARMACOPROTEICO: § Con le proteine plasmatiche, spt con la glicoproteina acida α 1; § Con le proteine eritrocitarie. ESCREZIONE: § Renale. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

IONIZZAZIONE Normale: p. H 7. 4 75% R-NH+ 75 U Infiamm: p. H 6. 5 Anestetico locale p. Ka=7. 9 100 U 25% R-N 25 U p. H intracell: 7. 0 4% R-N 4 U 4 U 10% R-N 90% R-NH+ 21. 5 U maggiore 10% R-N 96% R-NH+ 96 U 0. 4 U 90% R-NH+ 3. 6 U minore 2. 5 U Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali INSORGENZA DURATA Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali PKa % R-N a p. H 7. 4 Legam Prot Coeff Ripartizione Insorgenza Potenza Relativa Durata Procaina 9. 1 2 6 0. 02 Lenta 1 Breve Ametocaina 8. 5 5 76 4. 1 Lenta 8 Lunga Prilocaina 7. 9 25 76 0. 9 Veloce 2 Moderata Mepivacaina 7. 6 40 78 0. 8 Veloce 2 Moderata Lidocaina 7. 9 25 64 2. 9 Veloce 2 Moderata Bupivacaina 8. 1 18 96 27. 5 Moderata 8 Lunga Etidocaina 7. 7 33 94 141 Veloce 6 Lunga Anestetico Esteri Amidi Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

AGGIUNTA DI UN VASOCOSTRITTORE - riduce il riassorbimento ematico, - aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa - migliora la qualità e prolunga la durata del blocco. ADRENALINA, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI E VASOCOSTRITTORI AGENTE CONC (%) SOLO ANESTETICO PIÙ ADRENALINA Max dose (mg) Durata (min) 1. 0 -2. 0 800 15 -30 1000 30 -90 Lidocaina 0. 5 -1. 0 30 -60 500 120 -360 Mepivacaina 0. 5 -1. 0 300 45 -90 500 120 -360 Prilocaina 0. 5 -1. 0 500 30 -90 600 120 -360 Bupivacaina 0. 25 -0. 5 175 120 -240 225 180 -420 Etidocaina 0. 5 -1. 0 300 120 -180 400 180 -420 Breve Procaina Moderata Prolungata Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI Sono la conseguenza della azione sistemica (non desiderata) di queste molecole, e sono legati alla interferenza con i canali del Na in organi e tessuti diversi dalle fibre nervose su cui si intendeva diretta la loro azione Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

LIDOCAINA La lidocaina è classificata come agente antiaritmico di classe IB secondo Vaughan-Williams. La sua distribuzione sistemica in seguito ad assorbimento accidentale può quindi influenzare profondamente la funzione cardiaca ed indurre alterazioni del ritmo Anestesia topica: l’applicazione topica sotto forma di crema, unguento o gel, richiede cautela per la possibilità di assorbimento significativo. Il rischio aumenta quando la lidocaina è applicata su ampie zone di cute, in concentrazione elevate e/o con bendaggio occlusivo (il bendaggio occlusivo aumenta la temperatura cutanea e favorisce l’assorbimento del farmaco). Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI SISTEMA NERVOSO CENTRALE Sintomi iniziali (dose approx 6. 0 mcg/m. L) • • • Testa vuota Vertigini Disturbi visivi e uditivi (difficile messa a fuoco, tinniti) Disorientamento Sonnolenza Sintomi con dosi più elevate (>10 mcg/m. L) • • • Spesso si verificano dopo una iniziale eccitazione del SNC rapidamente seguita da una depressione del SNC Spasmi muscolari Convulsioni Perdita di coscienza Coma Depressione e arresto respiratorio Depressione e collasso cardiocircolatorio Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI SISTEMA CARDIOVASCOLARE Effetti cardiaci diretti • • Depressione miocardica (tetracaina, etidocaina, bupivacaina), Disturbi del ritmo (bupivacaina), cardiotossicità in gravidanza. Effetti periferici • • Vasocontrizione a basse dosi Vasodilatazione a dosi maggiori (ipotensione) Segni e sintomi di tossicità cardiovascolare • • Dolore toracico Dispnea con respirazione superficiale Cardiopalmo Testa vuota Diaforesi Ipotensione Sincope Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI EMATOLOGICI • METEMOGLOBINEMIA (prilocaina, lidocaina e benzocaina). La O-toluidina, il metabolita epatico della prilocaina, è un potente ossidante dell’emoglobina a metemoglobina. • A bassi livelli (1 -3%), la metemoglobinemia può essere asintomatica, ma a livelli più elevati (10 -40%) può essere accompagnata dai seguenti segni e sintomi: • Cianosi • Discolorazione cutanea (grigia) • Tachipnea • Dispnea • Intolleranza all’esercizio fisico • Fatica a riposo • Vertigini e sincope • Astenia Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI IPERSENSIBILITÀ (Esteri > amidi) : Orticaria, rashes. La tossicità sotto forma di reazioni anafilattiche è molto rara, si manifesta inizialmente con starnutazioni e respiro affannoso. DANNO TISSUTALE LOCALE Alte dosi di anestetico possono determinare un blocco irreversibile della conduzione in 5 min La neurotossicità periferica può manifestarsi sotto forma di deficits motori e prolongata insensibilità. Si pensa che a queste manifestazioni possa contribuire una condizione di basso p. H e la presenza di Sodio Metabisolfito nella soluzione. Danni muscolari scheletrici, a volte riportati, sono reversibili. Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Anestesia plessica Anestesia intravenosa regionale (Bier’s Block) Anestesia epidurale Anestesia subaracnoidea Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ