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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – Cd. L Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

FARMACI PER IL CONTROLLO DI DISTURBI DEL TRATTO GASTROENTERICO FARMACI per IL TRATTAMENTO DELLA IPERACIDITA’ GASTRICA A) B) C) D) BLOCCANTI DEI RECETTORI MUSCARINICI BLOCCANTI DEI RECETTORI H 2 DELL’ISTAMINA INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ANTIACIDI e CITOPROTETTORI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO A) B) C) D) BLOCCANTI DEI RECETTORI DOPAMINERGICI D 2 BENZODIAZEPINE BLOCCANTI DEI RECETTORI 5 -HT 3 DELLA SEROTONINA CANNABINOIDI FARMACI ANTIDIARROICI LASSATIVI E CATARTICI

GHIANDOLE GASTRICHE, CELLULE COMPONENTI E LORO PRODOTTI Ghiandole Cellule Secrezione CARDIALI Mucose Muco, pepsinogeno OXINTICHE (fondo e corpo) Parietali Principali Mucose Enterocromaffini Endocrine *HCL, fattore intrinseco Pepsinogeno Muco Serotonina ANTRALI E PILORICHE Mucose G D Enterocromaffini Endocrine Muco Gastrina Somatostatina Istamina * La secrezione di acido cloridrico avviene in conseguenza della attivazione della pompa protonica a seguito di stimolo da parte di istamina, gastrina e acetilcolina

FATTORI DI RISCHIO NELLA PATOGENESI DELL’ULCERA PEPTICA • Aumento della secrezione di HCl • Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico • Infezione da Helicobacter pylori

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ULCERA

ANTAGONISTI RECETTORI CCK La gastrina prodotta dalle cellule G della regione antro-pilorica stimola la produzione acida tramite il rilascio di istamina da parte delle cellule enterocromaffini (ECL). La gastrina stimola la proliferazione e la differenziazione delle cellule ECL e delle cellule parietali sia attraverso meccanismi diretti sia attraverso segnali paracrini a valle dei recettori CCK. La PROGLUMIDE è un glicopeptide solfato chimicamente correlato con le glicoproteine presenti nel succo gastrico, responsabili della difesa della mucosa gastrointestinale. Oltre a svolgere una funzione citoprotettiva a livello gastroduodenale mediante l'aumento della normale biosintesi delle prostaglandine, inibisce la secrezione gastrica e la motilità intestinale bloccando i recettori CCKA e CCKB

FARMACI ANTI-MUSCARINICI Antagonisti “selettivi “recettore muscarinico M 1 PIRENZEPINA IOSCIAMINA MEPENZOLATO PIRENZEPINA (50 mg per os 2 -3 volte al dì) TELENZEPINA (3 mg/die) • Riducono la secrezione gastrica basale del 40 -50% • Effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, visione confusa, stipsi). Nonostante presentino minori effetti collaterali rispetto ad atropina per scarsa affinità su recettori M 2 e M 3 sono impiegati solo in casi di ulcera peptica in pazienti refrattari agli anti-istaminici.

ISTAMINA L‘ISTAMINA (β-imidazoletilammina) viene sintetizzata nell’organismo per decarbossilazione dall’aminoacido l-istidina, utilizzando come cofattore la forma attiva della vitamina B 6. Una quota rilevante di istamina può essere prodotta a partire dall’istidina introdotta con gli alimenti L’istamina è coinvolta nei processi di: - REAZIONE ALLERGICA - SECREZIONE ACIDA GASTRICA - NEUROTRASMISSIONE SNC

ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA Sono particolarmente ricchi di istidina alcuni alimenti di origine animale e vegetale che subiscono una fermentazione batterica o che vengono sottoposti a lunga conservazione. L’ASSUNZIONE DI CIBI RICCHI IN ISTIDINA O IN GRADO DI FACILITARE LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA ENDOGENA PUO’ INNESCARE UNA REAZIONE ALLERGICA IN SOGGETTI PREDISPOSTI

ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA L’istamina contribuisce a molti sintomi della fase precoce della reazione allergica. La liberazione massiva è causa di: - lacrimazione e prurito congiuntivale; - rinorrea, prurito nasale e starnutazioni; - vasodilatazione arteriolare e aumento della permeabilità del microcircolo, con edema e arrossamento; - contrazione della muscolatura liscia bronchiale, e migrazione dei leucociti nel sito infiammatorio con broncospasmo; - ipersecrezione acida gastrica e spasmi intestinali.

ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA La liberazione di istamina può anche essere provocata da stimoli chimici e fisici indipendentemente dalla formazione di Ig. E (senza una precedente sensibilizzazione) POSSIBILI CAUSE DI REAZIONE ANAFILATTICA • Veleni di insetti ed animali • Farmaci di natura basica (per somministrazione EV): AMIDI, PIPERIDINE, ANTIBIOTICI, TUBOCURARINA, SUCCINILCOLINA, MORFINA • Mezzi di contrasto radiologici, polipeptidi basici, polimixina b, sostanza P, anafilotossine • Esposizione a freddo, sforzo fisico intenso

TRATTAMENTO DELLA ANAFILASSI I farmaci che bloccano le azioni dell’istamina sono solo adiuvanti nel trattamento della reazione anafilattica. In caso di shock anafilattico il trattamento prevede la somministrazione di adrenalina. - per via intramuscolare (0, 3 -0, 5 ml per soggetti adulti di peso superiore ai 25 kg; 0, 01 ml/kg per bambini, peso compreso tra i 10 e i 25 kg); attuabile anche in autosomministrazione - per via endovenosa terapia riservata ai casi più gravi e attuabile solo in ambiente medico o da personale adeguato (2 -10 microg/min). Possibili aritmie

ISTAMINA E PRODUZIONE DI ACIDO CLORIDRICO ISTAMINA Sulle cellule parietali della mucosa gastrica, tramite stimolazione dei suoi recettori, l’ISTAMINA prende parte alla regolazione della produzione di acido cloridrico per azione esercitata sulla pompa protonica. Questo effetto viene esercitato di concerto con gastrina e acetilcolina

RECETTORI per L’ISTAMINA RECETTORE H 1 (Gq, ↑ [Ca++]i) • Cellule endoteliali (vasodilatazione) • Muscolatura bronchiale, intestinale • CTZ e apparato vestibolare • Aree ipotalamiche (stato di veglia) RECETTORE H 2 (Gs, ↑ c. AMP) ISTAMINA • Cellule parietali mucosa gastrica • Muscolatura cardiaca (inotropismo e cronotropismo positivo) cellula H 2 ISTAMINA H 3 H 1 ISTAMINA H 4 RECETTORE H 3 (G 0, RECETTORE H 4 canali N Ca++) • SNC (controllo presinaptico inibitorio sul rilascio di istamina e altri neurotrasmettitori) ISTAMINA • Cellule sistema immunitario (granulociti eosinofili, neutrofili, cellule CD 4

FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI H 1 e H 2 I recettori dell'istamina possono essere presenti in forma costitutivamente attiva, in cui cioè il recettore è attivo anche in assenza del ligando. Più che antagonisti recettoriali, gli antistaminici potrebbero essere considerati AGONISTI INVERSI. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE • Inibizione broncospasmo • Inibizione vasodilatazione • Inibizione edema, iperemia e prurito • Inibizione secrezioni salivari e lacrimale • Inibizione iperacidità gastrica USI TERAPEUTICI • Rinite allergica intermittente o permanente (lieve) → fattore di rischio per asma • Rino-congiuntivite allergica • Eczema atopico da contatto, Orticaria • Reazioni allergiche da punture di insetto • Anafilassi (adiuvanti nelle urgenze) • Trattamento dell’ulcera peptica

ANTISTAMINICI (anti-H 1) PRIMA GENERAZIONE SECONDA GENERAZIONE

ANTISTAMINICI (anti-H 1) PRIMA GENERAZIONE Le molecole di prima generazione sono dotate di - ELEVATA LIPOFILIA E - SCARSA SELETTIVITÀ RECETTORIALE. Possono quindi indurre sedazione, depressione, riduzione dello stato di vigilanza, difficoltà di concentrazione, rallentamento dei tempi di reazione. Poco utilizzati come antiallergici. Possono trovare indicazione quando sia desiderabile un certo grado di sedazione del paziente

ANTISTAMINICI (anti-H 1) SECONDA GENERAZIONE Presentano elevata potenza, durata d’azione più prolungata, minimo effetto sedativo ed elevata selettività recettoriale (scarsi effetti antimuscarinici). Alcune molecole sono però gravate da importanti effetti indesiderati. Alcune sono state ritirate dal commercio Per tutti è importante considerare la funzionalità epatica e valutare la compresenza di trattamenti che modifichino l’azione degli enzimi del Citocromo P 450 o che potenzino la tossicità cardiaca (chinidina)

ANTISTAMINICI (anti-H 1) USO TOPICO AZELASTINA LEVOCABASTINA KETOTIFENE - è un antistaminico con attività stabilizzante sui mastociti simile a quella dei cromoni. Possiede inoltre attività antileucotrienica funzionale e attività inibitoria sulle fosfodiesterasi (effetto simile a quello della teofillina). Per questi effetti trova anche impiego nella profilassi dell'asma. FARMACOCINETICA SOMMINISTRAZIONE e BIODISPONIBILITA’: per OS, assorbito dal tratto gastrointestinale in modo pressoché completo. Il metabolismo pre-sistemico riduce del 50% la biodisponibilità. DISTRIBUZIONE: si lega alle PP per il 75%. Cmax raggiunta in 2 -4 h nell’adulto, in 1 -2 h nel bambino. METABOLISMO: epatico, da luogo a nor-ketotifene, attivo, e ketotifene-N-glucuronide, inattivo. ELIMINAZIONE: il 60 -70% della dose è eliminata per via urinaria, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi, nel giro di 48 ore. Una percentuale variabile dal 30 al 40% della dose viene invece eliminata con le feci.

ANTISTAMINICI (anti-H 1) Gli effetti farmacologici degli antistaminici sono più ampi di quelli attesi per semplice inibizione farmacologica del recettore H 1. Ciò ha fatto ipotizzare un meccanismo d’azione più complesso, legato anche ad effetti non recettore-mediati

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H 2 ISTAMINA Elevata selettività per recettori H 2 Maggiore idrofilia rispetto ad anti H 1= minori effetti sul SNC CIMETIDINA • CIMETIDINA (Tagamet) compresse bustine 800 mg • RANITIDINA (Ranidil, Zantac) compresse bustine 300 mg • FAMOTIDINA (Motiax, Gastridin) compresse fiale 40 mg • NIZATIDINA (Nizax) capsule 300 mg FAMOTIDINA NIZATIDINA • ROXATIDINA (Neo. H 2, Gastralgin)

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H 2 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE Gli antagonisti H 2 inibiscono in maniera competitiva e dosedipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall’istamina. In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e ACh. Gli antagonisti H 2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo Non compromettono l’assorbimento della vitamina B 12 HANNO SCARSA O TRASCURABILE ATTIVITA’ Anti-muscarinica Anti-dopaminergica Anti-serotoninergica Anti-α 1 adrenergica Antiallergica

ANTISTAMINICI (anti-H 2) FARMACOCINETICA • Buona biodisponibilità dopo somministrazione per OS • 1°passaggio epatico: Cimetidina Ranitidina Famotidina • T 1/2 = 2 -3 ore (1. 3 h per nizatidina) • Per la maggior parte sono scarsamente metabolizzati* a livello epatico e vengono eliminati immodificati con le urine per secrezione tubulare RIDUZIONE DOSAGGIO IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE • *Ranitidina viene largamente metabolizzata a livello epatico

ANTISTAMINICI (anti-H 2) EFFETTI COLLATERALI • Bassa incidenza e minima rilevanza (limitate funzioni di H 2 in altri tessuti e scarsa permeabilità BEE) • Mal di testa, vertigini, nausea, mialgia, eritemi, prurito, [sonnolenza e confusione] • Raramente effetti ematologici, ↓midollo osseo, epatite CIMETIDINA: perdita della libido, impotenza, ginecomastia secrezione prolattina legame recettore androgeni livelli estradiolo interazioni farmacologiche per inibizione della attività del Cit. P 450 e rallentamento nel metabolismo di alcuni farmaci ↑ t 1/2: fenitoina, fenobarbitale, benzodiazepine, calcioantagonisti, antidepressivi triciclici, sulfaniluree

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H 2 IMPIEGHI TERAPEUTICI Dosi elevate 1 o 2 somministrazioni/die 1 somministrazione prima di dormire: controlla la secrezione notturna e il dolore • Ulcera da Helicobacter pylori: Anti H 2 + antibiotici • Ulcera duodenale: trattamento 4 -8 settimane + dose mantenimento • Ulcera gastrica: trattamento 8 settimane → 16 • Sindrome Zollinger-Ellison → ↑secrezione di gastrina meno efficaci • Reflusso esofageo → 2 somministrazioni di dosi + elevate • Ulcera da stress orticaria cronica • Trattamento dell’ulcera peptica

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA OMEPRAZOLO LANZOPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO • • I PPI sono molecole chimicamente stabili, liposolubili e inattive. Nell’ambiente acido dei canalicoli delle cellule parietali, questi “profarmaci”vengono convertiti in sulfenamidi che interagiscono covalentemente con i gruppi sulfidrilici presenti nel dominio extracellulare (luminare) della pompa protonica.

POMPA PROTONICA H+K+-ATPasi 2 SUBUNITÀ: α + β • α 8 -12 regioni transmembrana Sito catalitico Legame con ATP e ioni • β K+ ATP asi H+ TRASLOCAZIONE DELLA POMPA • fusione delle vescicole con la membrana apicale • attivazione della pompa per esposizione a K+ extracellulare • • La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica). Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima blocca la secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh).

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA FARMACOCINETICA Somministrati in preparazioni farmaceutiche gastroresistenti, vengono assorbiti a livello intestinale e distribuiti nell’organismo e nelle cellule parietali. La secrezione nei canalicoli comporta la loro attivazione per idrolisi acida. Nonostante abbiano una breve emivita, questi farmaci determinano l’inibizione irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro con la proteina. Viene pertanto fortemente inibita la secrezione gastrica acida basale e stimolata. Effetto inibitorio dell’omeprazolo sulla secrezione di acido gastrico. In soggetti sani sono state indotte risposte secretorie massimali tramite infusione di pentagastrina per un periodo di un’ora, prima e a vari intervalli di tempo dopo una singola dose di omeprazolo. Si noti l’inibizione marcata e prolungata. (Modificata da Lindetal. , 1983)

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA • I PP inibitori si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente trasformati dal sistema enzimatico CYP 450 (in particolare le isoforme 2 C 19 e 3 A 4) in metaboliti inattivi. • Alcuni composti (specialmente l’omeprazolo) modificano l’attività di queste isoforme e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco (fenitoina, diazepam, warfarin) OMEPRAZOLO: - Potente inibitore del CYP 2 C 19 - Induttore del CYP 1 A 2 - Substrato e inibitore del CYP 3 A 4 - Substrato e inibitore della glicoproteina-P (può modificare l’assorbimento di digitale)

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA IMPIEGHI TERAPEUTICI • Ulcera duodenale: guarigione nel 90% pazienti in 4 settimane • Ulcera gastrica: dosi + elevate (40 mg omeprazolo): guarigione nel 90% in 8 sett TERAPIA DI MANTENIMENTO: 20 mg 3 volte a settimana • Reflusso gastroesofageo: 20 -60 mg/die per tempi maggiori • Sindrome di Zollinger-Ellison: 60 -70 mg/die omeprazolo 15 -180 mg/die lansoprazolo EFFETTI COLLATERALI • • Sono generalmente ben tollerati. In pochi pazienti si hanno turbe intestinali. Nausea, vomito, difficoltà digestive L’omeprazolo induce isoenzimi CYP 450 con interferenza nel metabolismo del warfarin e della fenitoina L’uso prolungato può indurre atrofia gastrica Aumento della gastrina sierica: nell’uomo 1, 5 volte il normale, reversibile all’interruzione della terapia. Tuttavia in studi su animali è stata riscontrata aumentata incidenza di tumori carcinoidi gastrici, probabilmente in seguito agli affetti della prolungata ipocloridria e ipergastrinemia.

ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE • MISOPROSTOLO* • RIOPROSTIL • ENPROSTIL • ARBAPROSTIL • TRIMOPROSTIL analoghi PGI 1 * Disponibile in commercio ed ha moderata attività ulcera gastrica e duodenale 200 μg per 4 somministrazioni ↓secrezione gastrina analoghi PGI 2 Il MISOPROSTOLO è un derivato prostaglandinico di origine semisintetica agonista dei recettori per le PG (EP 3). Stimola la produzione di muco e inibisce la secrezione di acido sia basale che stimolata. FARMACOCINETICA - E’ rapidamente assorbito per OS ed ha un elevato effetto di primo passaggio, con produzione di un metabolita attivo. Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore e l’eliminazione è per via renale. INDICAZIONI e CONTROINDICAZIONI - L’indicazione principale è la gastroprotezione in corso di terapia cronica con FANS. Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale, che può causare la sospensione del farmaco in circa il 30% dei pazienti. Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina

ANTIACIDI Sono sostanze basiche legano i protoni. L’effetto neutralizzante può essere impiegato nella terapia dell’”iperacidità” gastrica da errori dietetici, abuso di alcool etc. e nelle forme lievi di esofagite da reflusso Gli antiacidi usati più comunemente sono sali di alluminio e magnesio, da soli o, preferibilmente, in associazione poiché i sali di Al provocano stipsi e quelli di Mg provocano diarrea. E’ consigliabile evitare la somministrazione di altri antiacidi GAVISCON: Acido alginico + Na. HCO 3+ Al(OH)3+ Trisilicato Mg CITROSODINA: Sodio Citrato • Somministrati a digiuno: effetto antiacido breve • Effetto + prolungato (~ 1 h) a stomaco pieno EFFETTI INDESIDERATI Alterando il p. H gastrico e intestinale, si possono verificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci: intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei farmaci. Es. : • Aumento escrezione salicilati e fenobarbital • Riduzione escrezione amfetamina, chinidina ed efedrina ALCALINIZZAZIONE URINE

CITOPROTETTORI L’erosione e l’ulcerazione della mucosa sono causati dall’idrolisi pepsinodipendente delle proteine del muco I FARMACI CITOPROTETTORI AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA LESIONE: Aumentano i meccanismi di protezione della mucosa e/o costituiscono una barriera fisica sulla superficie dell’ulcera SUCRALFATO • Complesso costituito da SACCAROSIO OCTASOLFATO e IDROSSIDO DI POLIALLUMINIO • Il ph acido favorisce il distacco di alcune molecole di Al(OH)5+ formazione di polianioni polimerizzazione (formazione di legami crociati) adesione sulle proteine denaturate e cariche positivamente IL LEGAME DI QUESTO GEL COLLOSO AL CRATERE DELL’ULCERA DURA PER OLTRE 6 ORE PROTEZIONE DELLA LESIONE DA: PEPSINA, ACIDO, FUMO ed altri agenti irritanti

CITOPROTETTORI CARBENOXOLONE • Derivato acido glicirrizico (ESTRATTO RADICE LIQUIRIZIA) • Altera composizione del MUCO, POTENZIANDO LA BARRIERA MUCOSA DA HCl LEGAME ALLE MEMBRANE, RIDUCE L’ ATTIVITÀ DELLA PEPSINA, MIGLIORA LA SINTESI DI GLICOPROTEINE GASTRICHE struttura steroidea → attività mineralcorticoide ritenzione Na+ e liquidi, IPERTENSIONE Sospeso negli USA, poco usato anche a causa dei modesti effetti antiulcera

CITOPROTETTORI BISMUTO COLLOIDALE BISMUTO CITRATO BASICO COLLOIDALE CHELA LE PROTEINE DELLA LESIONE ULCEROSA, FORMANDO UNA BARRIERA PROTETTIVA • Cambiamenti produzione e composizione del muco • Stimolazione produzione e composizione del muco • Inibizione attività pepsina • AZIONE ANTIBATTERICA (battericida) nei confronti di Helicobacter pylori • Efficace nel trattamento di ULCERE GASTRICHE E DUODENALI • POCHI EFFETTI COLLATERALI (colorazione nera della bocca e delle feci per formazione di solfuri di bismuto in seguito a reazione con H 2 S prodotto da H. pylori)

VOMITO O EMESI Evento riflesso, spesso preceduto da nausea, tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo orale. Il vomito non controllato può portare a: • Disidratazione • Alcalosi metabolica • Anoressia • Emorragia/rottura esofagea • Erniazione gastrica • Strappi muscolari • Rottura vasi cutanei Il vomito non solo influenza la qualità della vita ma può portare al rifiuto, da parte del paziente, di un farmaco antineoplastico potenzialmente curativo

CAUSE PRINCIPALI DI NAUSEA E VOMITO CONDIZIONI PATOLOGICHE • • Ipertensione endocranica Patologie del sistema labirintico vestibolare Cinetosi Alterazioni metaboliche e/o endocrine Gestosi gravidica Periodo post-operatorio Stati infettivi acuti febbrili (età pediatrica) Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi dell’apparato digerente FARMACI CHE INDUCONO NAUSEA E VOMITO • Allopurinolo (antigottoso) • Antibiotici per OS (antibatterici) • Bromocriptina, levodopa (anti. Parkinson) • Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, nitrosouree (citotossici antitumorali) • Digossina (inotropo positivo) • FANS (antiinfiammatori non steroidei) • Ferro (anemie ipocromiche sideropeniche, allattamento, gravidanza, ) • Analgesici oppioidi (terapia del dolore)

PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI NELLA NAUSEA E VOMITO Serotonina (5 -HT 3) Sostanza P (NK-1) Dopamina (D 2) N + V REFLEX GABA Istamina Endorfine Acetilcolina Cannabinoidi CLASSI DI FARMACI APPROVATI DALLA FDA in CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting)

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO • ANTIMUSCARINICI (scopolamina) • ANTI-ISTAMINICI H 1 (prometazina, ciclizina) • ANTAGONISTI DOPAMINERGICI FENOTIAZINE (proclorperazina) BENZAMIDI SOSTITUITE (metoclopramide) BUTIRROFENONI (aloperidolo, domperidone, droperidolo) • BENZODIAZEPINE (alprazolam, lorazepam) • CORTICOSTEROIDI (desametasone, metilprednisolone) • CANNABINOIDI (dronabinolo, nabilone) • BLOCCANTI RECETTORI 5 -HT 3 DELLA SEROTONINA (granisetron, ondansetron)

ANTAGONISTI RECETTORI MUSCARINICI § SCOPOLAMINA INDICAZIONI Nausea e vomito da cinetosi; premedicazione. CONTROINDICAZIONI Glaucoma ad angolo chiuso. EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione offuscata, difficoltà nella minzione. POSOLOGIA Cinetosi: per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300 µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4 -10 anni, 75 -150 µg; sopra i 10 anni, 150 -300 µg. Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo cerotto dietro l’altro orecchio;

ANTAGONISTI RECETTORI H 1 DELLA ISTAMINA § § § DIMENIDRINATO DIFENIDRAMINA CICLIZINA CINNARIZINA ROMETAZINA MECLOZINA I recettori H 1 dell'istamina sono presenti nei nuclei vestibolari, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo motore dorsale del vago. Gli antagonisti dei recettori H 1 dell'istamina sono efficaci soprattutto nel trattamento del vomito indotto da cinetosi. Rispetto alla scopolamina hanno una maggiore latenza d'effetto, ma la durata dell'azione é più protratta INDICAZIONI - Sono efficaci anche nel trattamento del vomito gravidico, ma devono essere utilizzati con cautela a causa dei loro potenziali effetti teratogeni. EFFETTI INDESIDERATI - L'effetto collaterale più comune é la sedazione. Alcuni di questi farmaci possiedono anche attività antimuscarinica e possono quindi causare la comparsa di xerostomia, ritenzione urinaria e stipsi

BLOCCANTI RECETTORI D 2 DELLA DOPAMINA • METOCLOPRAMIDE • DOMPERIDONE EFFETTI INDESIDERATI - Gli effetti collaterali piú gravi sono le reazioni neurologiche (effetti extrapiramidali acuti o discinesia tardiva irreversibile) e cardiologici. Metemoglobinemia nei bambini piccoli per metoclopramide. Gli effetti più pericolosi si osservano dopo somministrazione per via EV e trattamento prolungato.

BLOCCANTI RECETTORI 5 -HT 3 DELLA SEROTONINA • ONDANSETRON • GRANISETRON • TROPISETRON • DOLASETRON (profarmaco) INDICAZIONI - Gli antagonisti dei recettori 5 -HT 3 mostrano efficacia nel trattamento del vomito indotto da chemioterapia o da radioterapia. Un certo numero di pazienti tende a presentare episodi di vomito malgrado il trattamento con antagonisti dei recettori 5 -HT 3. Questa emesi persistente (residua) sembra indipendente dall'attivazione dei recettori 5 -HT 3 EFFETTI INDESIDERATI - Sono in genere meglio tollerati rispetto agli antagonisti dopaminergici. Gli effetti collaterali piú frequenti rappresentati da cefalea e stipsi La cefalea, spesso associata ad arrossamento e sensazione di calore alla testa, si manifesta nel 10 -25% dei pazienti trattati. Sembra dipendere principalmente dalla perdita del controllo inibitorio su neuromediatori dotati di azione algogena centrale e/o vasodilatatrice sui vasi meningei.

CANNABINOIDI • NABILONE • DRONABINOLO - Il principale costituente psicoattivo della marijuana, dotato di attività antiemetica, é il delta-9 -tetraidrocannabinolo (THC). Sono stati ottenuti anche cannabinoidi di sintesi, quali NABILONE E LEVONANTRADOLO, nel tentativo di dissociare le proprietà terapeutiche dalle azioni psicotrope e neurovegetative indesiderate - Il meccanismo alla base dell'attività antiemetica dei cannabinoidi non é noto. Studi sperimentali hanno tuttavia suggerito che il THC inibisca l'attività del centro del vomito, probabilmente attraverso un meccanismo dipendente dalla liberazione di endorfine. - L'uso clinico dei cannabinoidi é reso difficile dall'elevata incidenza di numerosi effetti indesiderati di natura psicogena, neurologica e neurovegetativa

SISTEMA CANNABINOIDE Il “Sistema Endocannabinoide” è costituito dagli endocannabinoidi, dai loro recettori e dagli enzimi coinvolti nel loro metabolismo Gli ENDOCANNABINOIDI sono molecole lipidiche endogene in grado di attivare i recettori dei cannabinoidi (agonisti), vari canali ionici ed altri targets molecolari N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA) § È più selettiva verso i recettori CB 1 rispetto ai CB 2 § E’ attiva anche sui recettori PPARs α, γ e vanilloidi di tipo 1 (TRPY 1: Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1) 2 -Arachidonilglicerolo -AG) (2 È il più specifico ed abbondante agonista endogeno dei recettori CB 1, CB 2 e PPAR γ Palmitoiletanolammide (PEA) Agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB 1 e PPARα) o inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.

RECETTORI dei CANNABINOIDI Il recettore CB 1 e il recettore CB 2 sono recettori accoppiati alla proteina G. La stimolazione dei recettori cannabinoidi inibisce l'enzima adenilato-ciclasi e quindi la produzione di AMP ciclico. I CB 1 mediano effetti euforizzanti, e hanno azione ipotensiva, antiemetica, antiossidante, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell'appetito. I CB 2 sembrano responsabili principalmente della azione antiinfiammatoria e immunomodulatrice

RECETTORI dei CANNABINOIDI Oltre all’effetto sui recettori canonici CB 1 e CB 2, i cannabinoidi sembrano anche in grado di attivare targets molecolari diversi, come ad esempio i recettori nucleari della famiglia dei i PPARs Sarebbero pertanto coinvolti in alcuni effetti mediati da questi recettori (particolarmente importanti per la regolazione nei tessuti metabolici e nelle strutture cardiovascolari), tra cui: - crescita e differenziazione cellulare - regolazione del bilancio lipidico, assorbimento del glucosio, peso corporeo - controllo della proliferazione delle VSMC e della funzione endoteliale

METABOLISMO DEGLI ENDOCANNABINOIDI I livelli e l’attività dell’anandamide sono regolati principalmente in vivo da un singolo enzima degradativo (Fatty Acid Amide Hydrolase - FAAH) FAAH determina il tono cannabinoide endogeno che modula numerosi effetti neuroregolatori tra cui, nei mammiferi, la percezione del dolore Un endocannabinoide endogeno scoperto più recentemente, la palmitoiletanolamide (PEA) agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB 1 E PPAR α) o inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.

CANNABINOIDI I fitocannabinoidi possiedono importanti attività psichiche ne limitano l’impiego come farmaci. Molecole completamente sintetiche in grado di agire sul sistema endocannabinoide sono ipotizzabili per: • TRATTAMENTO DI NAUSEA E VOMITO • ANORESSIA E CACHESSIA • • SPASTICITÀ, CONDIZIONI DOLOROSE (IN PARTICOLARE DOLORE NEUROGENO) DISORDINI DEL MOVIMENTO ASMA GLAUCOMA • ALLERGIE, INFIAMMAZIONI, INFEZIONI • EPILESSIA, DEPRESSIONE, DISORDINI BIPOLARI, ANSIA • MODIFICA DEL PESO CORPOREO

CANNABINOIDI – EFFETTI INDESIDERATI SINTOMI/EFFETTI CNS Sedazione Sonnolenza Vertigini Euforia/“high” Visione offuscata Ansia/panico Paranoia Psicosi Depressione Atassia Astenia Disturbi cognitivi CARDIOVASCOLARI Ipotensione ortostatica Vasodilatazione (occhi rossi) Tachicardia Palpitazioni ALTRO Xerostomia Cefalea PIU’ COMUNI # # # RARI # # # # #

• NABILONE Il NABILONE è approvato per il trattamento di nausea e vomito associati con chemioterapia. Nel 2005 ha ricevuto una approvazione in Canada per il trattamento sintomatico del dolore neuropatico nella sclerosi multipla. Nella G. U. n. 98 del 28 aprile 2007 è stato pubblicato il D. M. 18 aprile 2007 concernente “Aggiornamento e completamento delle tabelle contenenti l’indicazione delle sostanze stupefacenti e psicotrope e relative composizioni medicinali, di cui al decreto del Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modificazioni ed integrazioni, recante il testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope e di prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”. Gli aspetti più rilevanti di tale provvedimento amministrativo sono: L’introduzione del Delta-9 -tetraidrocannabinolo e del Trans-delta-9 -tetraidrocannabinolo (Dronabinol) nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope che rende possibile utilizzare i medicinali derivati dalla Cannabis indica nella terapia farmacologica (terapia del dolore, sclerosi multipla) e crea le basi normative per rendere possibile l’immissione nel mercato italiano di tali medicinali. Si ricorda che allo stato attuale non sono presenti nel mercato nazionale medicinali a base di THC autorizzati all’immissione in commercio (cioè non sono reperibili nelle farmacie aperte al pubblico). I medici che ritengono di dover sottoporre propri pazienti a terapia farmacologica con derivati della cannabis devono richiederne l’importazione dall’estero.

CANNABINOIDI - farmacocinetica NABILONE DRONABINOLO 1 mg 1– 3 h prima e fino a 48 h durante la chemioterapia 5 mg/m 2 1– 3 h prima e ogni 2 -4 h durante la chemioterapia FORMULAZIONE Capsule, polvere cristalina Capsule con olio di sesamo (controindicate se ipersensibilità) INIZIO D’AZIONE 60– 90 min 30– 60 min PICCO PLASMATICO (TMAX) 2 h 2– 4 h DURATA D’AZIONE 8– 12 h 4– 6 h for psychoactive effects 2 C 9*, 3 A 4 2 C 9*, 2 C 11, 3 A 4 biliare DOSE ORALE CYP 450 enzimi metabolizzanti CLEARANCE

• RIMONABANT (ACOMPLIA) è un ANTAGONISTA dei recettori cannabinoidi (soprattutto CB 1) destinato al controllo della fame e del metabolismo lipidico e introdotto nel 2006 per il trattamento della obesità.

PRINCIPALI INDICAZIONI DEI FARMACI ANTIEMETICI Causa del vomito Trattamento Cinetosi Scopolamina, ciclizina, prometazina Vomito post-operatorio Scopolamina, metoclopramide, domperidone, proclorperazina ondansetron (vomito persistente dopo altre terapie) Vomito iatrogeno Proclorperazina, metoclopramide, ciclizina (vomito da oppioidi) Farmaci citotossici Ondansetron, metoclopramide, nabilone (eventualmente in associazione con glucocorticoidi e benzodiazepine) Vomito gravidico Prometazina, metoclopramide, piridossina (Vit B 6)

EFFETTI COLLATERALI ANTIEMETICI Antagonisti M • secchezza delle fauci • sedazione • stipsi Antagonisti H 1 • sedazione Antagonisti D 2 • parkinson iatrogeno con distonia (contrazioni muscolari prolungate con anomalie nella postura. Alterazione dell’equilibrio neurovegetativo) • acatisia (incapacità di stare seduti, il pensiero causa forte ansia) • ipocinesia (ridotta capacità motoria agli stimoli) Antagonisti 5 -HT 3 • emicrania • costipazione Cannabinoidi • disforia • sedazione

COMUNI CAUSE DI STIPSI • Dieta povera di fibre e di fluidi • Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari della regione retto-anale, ipercalcemia • Iatrogeno: OPPIOIDI, ANTIMUSCARINICI, ANTIACIDI, CA 2+- ANTAGONISTI (VERAPAMIL) • Rallentamento del transito intestinale (frequente nelle donne giovani) • Immobilità • Colon ipotonico nell’età senile o in seguito all’abuso di lassativi

TRATTARE LA STIPSI Interventi non farmacologici e loro efficacia: Trattare la stipsi quando: • Lo sforzo d'evacuazione è tale da acutizzare una patologia (es. angina) • La difficoltà di evacuazione aumenta le probabilità di sanguinamento rettale (sindrome emorroidaria) • Prima di interventi chirurgici o esami diagnostici (es. colonscopia) • Stitichezza associata ad infezioni batteriche: i farmaci rappresentano un valido ausilio per eliminare i patogeni più velocemente • Stitichezza indotta da farmaci (OPPIOIDI)

TRATTAMENTO DELLA STIPSI BULK FORMING Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio) che aumentano il volume delle feci e le rendono più molli (effetto dopo 2 -3 gg); OSMOTICI Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido) e lattulosio che trattengono e richiamano acqua nel lume intestinale REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTRICA (5 -HT 4 agonisti/parziali agonisti come tegaserod, cisapride, prucalopride) EMOLLIENTI E LUBRIFICANTI Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci (glicerina, anche per uso rettale, olio minerale). IRRITANTI Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon (senna, cascara, olio di ricino, bisacodile).

TRATTAMENTO DELLA STIPSI

METILNALTREXONE BROMURO (Relistor®) Ridotta capacità di attraversamento BEE. Effetto periferico. Somministrazione sottocutanea INDICAZIONI Trattamento della costipazione in soggetti che assumono oppioidi, quando la risposta ai lassativi è insufficiente.

LASSATIVI E CATARTICI: EFFETTI COLLATERALI L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati nel controllo del peso) può indurre: • • diarrea cronica (35%); dolore addominale (43%); atonia del colon (70%); neuropatia del colon (12%); pseudomelanosi (12%); ipokaliemia (26%); iperaldosteronismo secondario (9%); nefropatia (9%).

LA DIARREA • La diarrea è l’eliminazione, con frequenza al di sopra della norma, del materiale fecale. • E’ un sintomo di patologie di natura infettiva o di condizioni quali intolleranze alimentari, situazioni di stress, assunzione di farmaci. • La diarrea può essere accompagnata da dolori addominali, flatulenza, bruciori all’ano, perdite ematiche, febbre e vomito. • Può diventare particolarmente pericolosa a causa del rischio di disidratazione

TRATTAMENTO DELLA DIARREA • REIDRATAZIONE per ripristinare i liquidi e i sali persi: e. v. soluzioni elettrolitiche per terapia infusionale contenenti Na. Cl, KCl, glucosio; terapia p. o. • FARMACI - OPPIOIDI: codeina, loperamide, difenossilato. La loperamide (2 -16 mg die in 3 -4 somministrazioni p. o. ) è un oppioide attivo sui recettori µ e che penetra scarsamente la barriera ematoencefalica. Ha anche azioni antimuscariniche. La loperamide è attiva sulla diarrea del viaggiatore - Farmaci ad azione ANTIMUSCARINICA PERIFERICA (scopolamina) - ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (octreotide)