Avances en linfomas foliculares y agresivos Marta Llanos

Avances en linfomas foliculares y agresivos Marta Llanos Muñoz Hospital Universitario de Canarias

Avances en linfomas v. Diagnóstico: § Patológico: 4ª Ed. de la OMS § Molecular: firmas genéticas v. Estudio de extensión, evaluación de respuesta v. Tratamiento § Nuevos fármacos § Combinaciones

Diagnóstico patológico v 4ª Edición de la Clasificación de las Neoplasias Linfoides de la OMS v. Consenso de las sociedades europeas y americanas de Hemopatología v. Revisión desde 2006, publicada en 2008 v. Datos morfológicos, clínicos, inmunofenotipo y genotipo

4ª Ed. de las Neoplasias Linfoides de la OMS Organizada según: v. Línea celular: v. Presentación clínica: § B (se incluye el mieloma) § T/NK § Hodgkin. v. Grado de diferenciación: § Precursor § Maduro (periférico) § Diseminada o leucémica § Ganglionar § Extraganglionar

Novedades 4ª Ed OMS: Neoplasias precursoras 1. Neoplasia de c. dendríticas plasmocitoides blásticas 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo: – Indiferenciadas – Fenotipo mixto 3. Neoplasias linfoides precursoras: – Leucemia /linfoma linfoblástico B: sin especificar o con anomalías genéticas – Leucemia /linfoma linfoblástico T

Linfoma Folicular: Novedades 4ª Ed. OMS v Linfoma centrofolicular Primario Cutáneo v Subtipos: § Gastrointestinal § Pediátrico § In situ, intrafolicular v Grados

Grados del LF En función del nº de centroblastos v. LF grado 1 -2: pocos (Bajo grado) v. LF grado 3: numerosos (> 15 ) § 3 A: centrocitos presentes § 3 B: nidos de centroblastos v. Se recomienda realizar el índice proliferativo Ki 67 en los LF de grado 1 -2

Linfoma Difuso: Novedades 4ª Ed. OMS v Cerebral primario v Asociado a VEB en ancianos v Asociado a VHH 8 en enf. de Castleman v LB inclasificable, entre: § Burkitt § Hodgkin Zo n ris g a

Linfoma Difuso: Novedades 4ª Ed. OMS LDCGB anaplásico v ALK +: proteína kinasa del linfoma anaplásico v CD 20 y CD 30 – v Mal pronóstico § Sv a 5 a 25% § Sv med 12 m Laurent C et al. JCO 2009; 4211

Diagnóstico molecular, firma genética. Rosenwald, A. et al. N Engl J Med 2002; 346: 1937 -1947

Microambiente tumoral CD 4 v Matriz extracelular v Células del estroma v Respuesta inmune: CD 4, CD 8, CD 57, TIA -1, cél. T reguladoras FOXP 3, CD 68, CD 123 CD 8 CD 57 TIA-1 FOXP 3 CD 68 CD 123 T. Alvaro et al. JCO 2006; 24: 5350. Haematologica 2009; 94

Microambiente en el LF T. Alvaro et al. JCO 2006; 24: 5350. Haematologica 2009; 94

Patrones según respuesta inmune T. Alvaro et al. JCO 2006; 24: 5350. Haematologica 2009; 94

Respuesta según el microambiente en LF Microambiente denso, rico en: v Macrófagos v C. T reguladoras FOXP 3 v C. Dendríticas CD 23+ De Jong et al. Haematologica 2009; 94: 70 Respuesta a la QT: v Mejor a CVP v Peor a Fludarabina

L. Difuso: Genotipo del microambiente • Estroma 1: matriz extracelular, colágeno, tejido mesenquimal • Estroma 2: angiogénico, peor pronóstico ¿antiangiogénicos? Lenz et al. NEJM 2008; 359: 22; 2313

Diagnóstico clínico Estadificación Evaluación de respuesta

PET Prueba funcional, de actividad metabólica

PET en la estadificación v Muy sensible (> 80%) y específica (90%) v Cambio de estadio entre un 10% y un 30% v Sin evidencias de su implicación pronóstica v Concordancia con la TC: v 80 -90%: LF, LD y L. Manto v 60 -80%: LH

PET en la estadificación v No sustituye a la TC ni al la biopsia de m. o. v Sensibilidad del PET en médula ósea: v LH 7% v LNH 43% v No detecta afectación de poca cuantía

PET en evaluación de respuesta VPP 70 -80% F+ • Mejor que TC • LNH 85% • LH 65%, probablemente por cambios inflamatorios 2º a RT VPN 85% § Falso negativo por enfermedad microscópica § Similar a la TC

Aplicaciones del PET en estudio v. PET precoz: beneficio clínico de modificar el tto en función del PET v. En recidiva pre. TASPE tras 2 ciclos de inducción v. Ante sospecha de transformación, elección del lugar de biopsia, >> SUV v. Seguimiento, > de F+ y biopsias Zinzani et al. JCO 2009; 27: 1781

Proyecto Internacional de Consenso en Linfoma. Subcomité de Imagen en el uso del PET Cheson BD. JCO 2007; 25: 579 -86.

Consenso del Subcomité de Revisión de los Criterios de Respuesta Cheson BD. JCO 2007; 25: 579 -86.

Uso del PET en linfoma v Recomendación: criterios de Cheson 2007 v Indicado en la evaluación del tto en LH y LDCGB v Precisa validación prospectiva su utilización en estadificación, evaluación precoz de la respuesta y en el seguimiento.

Tratamiento

Tratamiento del linfoma Quimioterapia Radioterapia Inmunoterapia Radioinmunoterapia Biológicos

Inmunoterapia Ac no conjugados Ac conjugados: RIT Vacunas Toxinas

Anticuerpos monoclonales Cheson et al. NEJM 2008; 359: 613

Anticuerpos anti. CD 20 v Rituximab: Anticuerpo quimérico anti. CD 20 v Primer Ac. Mo aprobado por la FDA para el tto del cáncer en 1997

Rituximab en L. Difuso Mayor cambio en LD combinado con QT tipo CHOP Feugier et al. JCO 2005 Pfreundschuh et al. Lancet Oncol 2008; 9: 406

Rituximab en L. Folicular § Por primera vez mejoría en la evolución de los LF § En primera línea: v Monoterapia: sin datos de SG, ni largo seguimiento v Combinado con QT: aumenta R, SLP y SG Metaanálisis en SG Schulz et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706

Rituximab de mantenimiento en LF Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 248 Tras tratamiento: v 1ª línea: > SLP v De rescate: aumenta R, SLP y SG Esquema: v Rx 4 c/6 meses x 2 a v R c/2 -3 m x 2 a

Otros Ac. Mo en linfomas Cheson et al. NEJM 2008; 359: 613

Ofatumumab Hu. Max-CD 20 v Ac. Mo humano v Activo sobre nuevo epitopo de CD 20 v > citotoxicidad vía complemento v > interacción con C 1 q v Lenta disociación v Respuestas tb en refractarios a R NA DR 30 m 33 m 8. 8 m LF refractarios o en recidiva Hagenbeek A et al. Blood 2008; 111: 5486

Epratuzumab Anti-CD 22 Efecto aditivo con R Activo en LF y en LD Estudio piloto con ERCHOP en LD 10. 9 m 5. 7 m Strauss S et al. JCO 2006; 24: 3880 Micallef NI et al. Cancer 2006; 107: 2826

Galiximab v Ac. Mo CD 80, familia coestimulador B 7 v Importante regulador de las c. T activadas v Respuesta tardía v Sinergismo con R v CALGB en 1ª línea de LF con R LF refractarios o en recidiva Leonard JP et al. An Oncol 2007; 18: 1216

Bevacizumab v AR-CHOP en 13 p LD y L. Manto v RG 85%, SLP a 12 m 77% Ganjoo et al. Leuk and Lymphoma 2006; 47: 998 R-CHOP +/- Bevacizumab. Ensayo AVF 4065 G en marcha

Radioterapia Más selectiva

Radioterapia v LD localizados: en los estudios del grupo francés GELA la RT no es necesaria v RT de ganglio afecto, margen 1. 5 -5 cm v Enfermedad residual: un PET negativo permite obviar la RT Campbell et al. JCO 2008; 26: 5170

Radioinmunoterapia RIT Zevalin® Anticuerpo monoclonal (Ac Mo) v Ibritumumab: § Variante murina de Rituximab v Tiuxetan: § Quelante de alta afinidad § Asegura unión del Ac. Mo y el 90 Y v 90 Ytrio (90 Y): Tiuxetan (quelante) 90 Ytrio Rad. beta § Radioisótopo β § 90% alcanza 5 mm Chinn et al. Int J Oncol 1999; 15: 1017– 1025

Ventajas de la radioimmunoterapia (RIT) v Sinergia entre el efecto del Ac y la irradiación Ac Mo v RIT libera una dosis baja pero continua de irradiación a las células tumorales v RIT tambien destruye Zevalin® 90 Y células vecinas mediante el efecto “fuego cruzado” v Pueden tratarse varias localizaciones al mismo tiempo Press. Semin Hematol 2000; 37(suppl 7): 2– 8 Krasner & Joyce. Curr Pharma Biotech 2001; 2: 341– 349 Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999; 11: 375– 380 90 Y

Zevalin® : Esquema terapéutico actual Rituximab 250 mg/m 2 Seguido de 90 Y Zevalin® (0. 4 or 0. 3 m. Ci/kg*; max dosis 32 m. Ci) Rituximab 250 mg/m 2 o 1 2 3 4 5 6 7 o 8 9 *0. 4 m. Ci/kg en pacientes con plaquetas 150, 000/ L o 0. 3 m. Ci/kg con plaquetas entre 100, 000– 149, 000/ L.

Cinética del recuento celular sanguíneo tras Zevalin® (n=349) Plaquetas Hemoglobina 16 450 Recuento absoluto de neutrófilos Haemoglobina (g/dl) 400 350 12 300 Plaquetas Hb = 10 250 8 200 ANC (103/ l) 4 150 100 Plaquetas = 50 000 ANC = 1000 0 0 50 0 2 4 6 8 semanas 10 Witzig et al. J Clin Oncol 2003; 21: 1263– 1270 12 14 (103/ l)

Recomendaciones con Zevalin® v. Contraindicado si: § Biopsia de médula ósea: • > 25% de infiltración por linfoma • < 15% de celularidad § Plaquetas < 100. 000, neutrófilos < 1500 § Radioterapia extensa § TASPE previo, sin datos de seguridad v. Riesgo de mielodisplasia y leucemia 1’ 5%, similar a QT

Ensayo en LF refractarios a Rituximab: respuestas a Zevalin® Overall response rate* Estimated duration of response P<0. 001 6. 5 6. 4 74% 67% 4. 0 32% 15% n=54 CR n=54 ® n=51 n=17 n=34 ® Witzig et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3262– 3269 Briefing document. IDEC Pharm Corp 2001

Zevalin® en LF consolidación de 1ª línea v > Respuestas y SLP v Sólo un 15% con R, sin diferencias en SLP RP RC Fase II: Zevalin® de consolidación tras RCHOP Fase III NCT 00006721 RCHOP vs CHOP + 131 I Tositumumab Morschhauser F et al. JCO 2008; 26: 5156

Zevalin® en LD recidivados o refractarios no candidatos a TASPE RG del 19% si R previo Morschhauser F et al. Blood 2007; 20: 3262

Ficha técnica Zevalin® v. Tratamiento de consolidación después de la remisión de la inducción en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente. No se ha establecido la eficacia después de rituximab asociado a quimioterapia v. En pacientes con linfoma folicular CD 20+ en recaída o refractario a rituximab En estudio como acondicionamiento pre. TASPE

Quimioterapia

CHOP-14 ± rituximab en pacientes mayores con LDCGB: supervivencia libre de enfermedad Cumulative percentage 100 75 R-CHOP-14 50 CHOP-14 R-CHOP-14 25 N 105 100 CHOP-14 F 62 40 Log-rank p = 0. 007 0 0 Patients at risk: CHOP-14 105 R-CHOP-14 100 9 18 Months 27 36 63 67 35 47 16 29 6 14 Sonneveld P, et al. Blood 2006 (ASH Annual Meeting Abstracts); 108: 210

CHOP-14 ± rituximab en pacientes mayores con LDCGB: supervivencia global Cumulative percentage 100 75 R-CHOP-14 50 CHOP-14 R-CHOP-14 25 N 105 100 CHOP-14 F 49 33 Log-rank p = 0. 05 0 0 Patients at risk: CHOP-14 105 R-CHOP-14 100 9 18 Months 27 36 72 74 49 52 24 31 10 14 Sonneveld P, et al. Blood 2006 (ASH Annual Meeting Abstracts); 108: 210

DA-EPOCH-R Progression-Free Survival 82% Overall Survival 79% Median follow-up: 43 months Wilson WH et al. Blood 2002; 99: 2685 Wilson WH et al. Lugano 2008

Bendamustina R-Be en linfomas bajo grado y manto 1/3 refractarios, no R previo RG 90%, RC 60%. SLP 24 m Robinson et al. JCO 2008; 26: 4473 Fase III R-Be vs R-CHOP

Terapia biológica

Bortezomib v Inhibidor proteosoma aprobado en Mieloma y L. Manto por la FDA v R-Bo en LF y LMZ Sven et al. JCO sept 2009

Temsirolimus L. Manto recidiva/refractario Hess et al. JCO 2009; 27; 3822

Lenalidomida Venumadhav et al. JHO 2009; 2: 36. Wiernik et al. JCO 2008; 26: 4952

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