Avances en el tratamiento del cncer de pncreas

Avances en el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado ¿Qué tengo claro en 2019? Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense Pamplona, 23 octubre 2019 #SEOM 2019

Disclousures • Roche, Servier, Celgene, Sanofi, Amgen , Merck, Lilly

Índice Contextualización Tratamiento: - Qué QT emplear - ¿Algún papel para la cirugía? - RDT ¿algún papel? ¿Qué tengo claro? : Perfil de paciente y objetivos del tratamiento. Conclusiones 3

Contextualizando: “una entidad diferente”

Contextualizando ¿Cuántos pacientes voy a encontrar con Cáncer de páncreas Localmente avanzado en mi “día a día”? Adenocarcinoma de Páncreas n Sv 5 a <5% 1 Sv 5 a § n “ Estadío n n n Resecable (Est I-II) Loc. Avanzado (T 3 -T 4; Est III) 40% Metastásico (M 1; Est IV) 11 m 15% Sv 5 a: 25% Sv mediana : 12 - 15 ms 45% Sv mediana : 5 - De Angelis R et al. EUROCARE-5. Lancet Oncol 2014; 15: 23– 34

Contextualizando ¿Cómo y con qué definimos cáncer de páncreas Localmente avanzado? 1 - TC : sensibilidad 63%-82% y especificidad 92 -100% Tamburrino et al. Cochrane Database Syst Rev 2016 2 - RMN “inferior” al TC para evaluar resecabilidad. Shrikhande et al. HBP (OXFORD) 2012 “Comité Multidisciplinar”

Resecabilidad: Afectación vascular “Clave” • Contacto <180° Resecciones arteriales: Morbilidad 100% Mortalidad 46% Molleberg et al. Ann Surg 2011 Adaptado Sánchez Bernal • Contacto ≥ 180 ° o infiltración

Por lo tanto “primer mensaje” …Enfermedad heterogénea …Definición más aceptada NCCN …Afectación vascular clave 8

Enfermedad irresecable: ¿Tenemos claro cuál debe de ser nuestro objetivo? …Tasa de Resecciones/Conversiones? …Tiempo a fallo de tratamiento? …Control de enfermedad a 3 meses? …Supervivencia a largo plazo …Mantener Calidad de vida 9

Cómo tratar 1 - ¿Qué quimioterapia emplear? 2 - ¿Tiene sentido tiene hablar de neoadyuvancia en enfermedad irresecable: Conversión ? ¿Algún papel la qx? 3 - ¿Juega algún papel la RDT? 10

1 - ¿Cuál es la combinación óptima de QT?

¿Con qué tratar? : Premisas Evidencias retrospectivas en “gran parte de los casos” Estudios que combinan borderline resecables y localmente avanzados No Fase III comparativos Esquemas diferentes Secuencias y duración diferentes No está definido el endpoint en Fase II LAPC: Resección, SLProgresión? ? ? , Tiempo a fallo de tratamiento ? ? ? • Entrelazados con RDT • • •

¿Qué evidencias tenemos? Evidencia de FOLFIRINOX

¿Qué papel tiene FOLFIRINOX? Folfirinox for Locally advanced pancreatic cáncer: a systematic review and patient level metanalisis N: 689 pacientes (355 cáncer de páncreas localmente avanzado) 13 estudios (Fase II no randomizado, cohortes y 11 cohortes retrospectivas) Objetivos 1º: SG Objetivos secundarios: SLP , eventos grado 3 -4, Resecciones, R 0 y uso de RDT. Resultados : - Supervivencia global mediana 24, 2 meses (superior a la de gemcitabina) - Supervivencia libre de progresión: 15 meses - No muertes tóxicas - Tasa de resección: 25% - Eventos grado 3 -4: 60. 4 cada 100 pacientes. - 63. 5% recibían RDT (estereotaxia , SBRT, convencional), sin interacción con Spv. Suker et al. Lancet Oncol 2016

¿Qué papel tiene FOLFIRINOX? Systematic Review of Resection Rates and Clinical outcomes after FOLFIRINOX-Based treatment in patients with Locally advanced Pancreatic Cancer 14 estudios ( 1 observacional prospectivo, 13 retrospectivos) N: 365 pacientes 57% reciben RDT Diferentes esquemas de FOLFIRONOX Objetivo 1º: Tasa de resecciones R 0 Objetivos 2º: Complicaciones postoperatorias, respuesta patológica , supervivencia global , respuesta C 19. 9, toxicidad Rombouts, Ann Surg Oncol 2016

Debilidad: Datos poco maduros de supervivencia Resecciones: 28% y R 0 77% Rombouts, Ann Surg Oncol 2016

Resumen FOLFIRINOX • • • Retrospectivos, diferentes definiciones de LA , sesgo selección de candidatos a FOLFIRINOX (los mejores candidatos? ), efecto de ttos posteriores tras neoadyuvancia ( qx, RDT…) Poca evolución a largo plazo No incrementa la morbi-mortalidad Resecciones 0 -43% R 0 55 -100% Supervivencias medianas 9 -43 meses (aunque poco maduras) • Esquema a CONSIDERAR en el tto • Petrelli et al. Pancreas 2015 Rombouts et al. Ann Surg Oncol 2016

¿Qué papel tienen las “combinaciones de gemcitabina”?

Neoadjuvant/Preoperative Gemcitabine for Patients with Localized Pancreatic Cancer: A Meta-analysis of Prospective Studies N: 707 Resecables (366) Irresecables (341) Esquemas QT: gem/cis, gem docetaxel, gem monoterapia +- RDT Obj. 1º: SG Obj. 2º: respuesta, resección , toxicidad 39% de irresecables se operan - 68% se resecan - 60% R 0 18. 8 meses irresecables operados Spv mediana de 14 meses en irresecables Beneficio de resección en irresecables Andriuli, Ann Surg 2012

¿Qué papel tiene Gemcitabina Nab-paclitaxel? Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado N = 110 Fase de Inducción nab-Paclitaxel 125 mg/m 2 cs 3/4 + Gemcitabine 1000 mg/m 2 cs 3/4 6 ciclosb Phase 2 LAPACT Multicenter International Trial of nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Evaluación Multidisciplinar Seguimient o para SLP y SG • Continuar nab-Paclitaxel + Gem • QT/RDT • Cirugía Objetivo 1º: Tiempo a fallo de tratamiento (TTF) Objetivos Secundarios DCR, TR, SLP, SG, seguridad, and QOL Evaluación Post Hoc: Tasa de resección y cualidad de la resección (R 0 vs R 1) Tamaño muestral: 100 patients (10% pérdidas) para detector un aumento a Tpo fallo de tto de 5. 1 ms (mediana en MPACT) a 6. 6 meses en la ITT. Hammel P, et al. Presentation at ASCO GI 2018 [abstract 204]. LAPC • Unresectable pancreatic cancer: b - Occlusion, thrombosis, or encasement of the superior mesenteric vein and portal vein - Tumor abutment > 180° or thrombosis of superior mesenteric artery - Abutment or encasement of the celiac axis - Lymph node involvement

Percentage of Patients on Treatment, % Phase 2 LAPACT Multicenter International Trial of nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Obj. 1º: Tiempo a fallo de tratamiento 100 All patients Events/N Median, mo (90% CI) 91/107 8. 8 (6. 67 - 9. 82) 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 15 10 4 Months Pts at Risk 107 9 5 69 52 Hammel P, et al. Presentation at ASCO GI 2018 [abstract 204]. 25 24

Phase 2 LAPACT Multicenter International Trial of nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer “Más respuestas” Patients, n Respuestas durante la fase de Inducción (nab-Paclitaxel + Gemcitabina) ITT Respuesta RECIST v 1. 1 a Población (N = 107)b Respuesta Completa, n (%) 0 Respuesta Parcial, n (%) 35 (32. 7) Estabilizaciones, n (%) 62 (57. 9) EE ≥ 16 semanas 48 (44. 9) EE ≥ 24 semanas 35 (32. 7) Progresiones, n (%) 5 (4. 7) Obj. 2º y análisis ad hoc: 20 10 12 17 0 Continúan con la misma QT QT/RDT 7 9 Cirugía “Un 15% de los pacientes son sometidos a cirugía de conversión” Hammel P, et al. Presentation at ASCO GI 2018 [abstract 204]. R 0 R 1

Phase 2 LAPACT Multicenter International Trial of nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Overall Survival (Interim) All patients 100 Events/N Median, mo (90% CI) 80/107 10. 8 (9. 26 – 11. 63) 80 60 40 20 3 6 9 12 97 85 68 40 15 18 21 14 7 24 23 Estimated 12 -month OS (90% CI) 58/107 72% (64. 5% – 78. 9%) 60 40 20 0 27 0 3 6 9 12 107 101 96 86 73 Months Pts at Risk 107 Events/N 80 0 0 All patients 100 Percentage of Survival, % Percentage of Patients Without PD, % Progression-Free Survival 15 18 21 24 28 17 5 27 Months Pts at Risk 40 23

FOLFIRINOX y Gem/nabpaclitaxel ¿junto o separado? 24

¿Comparativa de ambos? : Fase II NEOLAP (Actualización de Datos-finales- ESMO 2019) FOLFIRINOX vs Gemcitabina/Nabpaclitaxel 25

Obj. 1º: Tasa de Conversión (incremento 20%) Obj. 2º: Seguridad, TR, Rtas patológicas, SG. Kunzmann. ESMO 2019 26

¿Porqué usar estrategias alternantes? • Goldie y Coldman (1982!!!) hipotetizaron indicando que se obtenía una mayor muerte celular al emplear agentes sin “resistencia cruzada” 1 • Evita toxicidades acumulativas • ¿Qué evidencia tenemos? 8 pacientes , 5/8 RP, 3/8 EE , control 100% y resecciones 3 (38%) 2 Case reports 3, 4 Goldie JH, Coldman AJ, Gudauskas. GA. Cancer Treat Rep 1982 Kunzmann et al, J Clin Oncol 2013; 31: suppl e 15193 Hartlapp et al, Onkologie 2013 Kunzman et al, Case Rep Oncol 2014 27

NEOLAP (Fase II): Obj. 1º 28

NEOLAP (Fase II): Obj. 2º 29

NEOLAP (Fase II): Conclusiones • • • Similares Tasas de “conversión” (numéricamente superiores para FOLFIRINOX y Gem/nab) Alto control de enfermedad No hay diferencias significativas con los esquemas , sí numéricamente más SG Beneficio en RESECADOS EN SG: Evaluar resecabilidad más beneficioso con la “cirugía”(ASCO 2018) La infiltración perivascular persiste tras la QT o QT/RDT , es díficil diferenciar la infiltración de cambios fibroinflamatorios • 31 % de pacientes que se consideran irresecables se encuentran resecables en la cirugía. White et al. J Gastrointest Surg 2001 30

“Reevaluación Propuesta” Evans et al. Ann Surg Oncol 2015

¿Es superior en Control de Enfermedad 3 meses Gem/Nab frente a Gem? Obj. 1º : Control de enfermedad RECIST 1. 1 tras 3 ciclos Cascinu. ESMO 2019 32

GAP: Obj. 1º Control enfermedad tras 3 ciclos 33

GAP: Obj. 2º 34

¿Qué aporta la QT? ¿Con qué tratar? Extraer conclusiones es difícil…. Beneficio en supervivencia mayor con nuevos esquemas Folfirinox Combinaciones gemcitabina/nabpaclitaxel superior a gemcitabina

2 - ¿Podemos hablar de conversión? ¿Qué aporta? Supervivencia? ? ?

Preoperative Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer : A Systematic Review and Meta-analysis of Response and Resection Percentajes Estudios Fase I/II prospectivos (78) y retrospectivos (33) con QT, QT/RDT o RDT sola (111 estudios, n: 4394 pacientes) Tres subgrupos: - Grupo 1: Pacientes resecables - Grupo 2: Pacientes borderline o irresecables El 93, 7% recibieron RDT - Grupo 3: ambos o no definidos neoadyuvante Objetivos: 1º: Respuestas (RECIST) 2º: Toxicidad, morbilidad, mortalidad y supervivencia Gillen et al, Plos Med 2010

Preoperative Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer : A Systematic Review and Meta-analysis of Response and Resection Percentajes “Primera Evidencia de que la neoadyuvancia “juega un papel” …Cerca del 30% de pacientes irresecables se podrán resecar con similar supervivencia a la enfermedad resecable No aumento de la morbilidad Grupo 1: R 0 82. 1% Grupo 2: R 0 79. 2% Más resecciones si combinación 33% vs 27. 3% Gillen et al, Plos Med 2010

3 - ¿Debemos incluir a la RDT? 41

¿Qué base biológica puede tener el abolir la RDT? : modelos animales The possibility that cellular dissemination leading to metastasis occurs prior to the formation of an identifiable primary tumor has significant clinical and biological implications. 42

QT/RDT de entrada vs QT: Resultados opuestos N: 119 (QT/RDT no mejor) Chauffert. Ann Oncol 2008 N: 74 QT/RDT mejor Loehrer et al. JCO 2011 43

Fase III LAP 07: Effects of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Pitients with Locally advanced pancreatic cáncer after 4 months of Gemcitabine with or without erlotinib N: 54 Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado N = 442 Gemcitabina 1000 mg/m 2 4 meses N: 223 Tras 4 ciclos EE/RP (n: 269) Misma QT o QT /RDT con capecitabina Erlotinib 100 mg /día + Gemcitabine 1000 mg/m 2 N: 219 Obj. 1º: Aumento de SG en aquellos que tras estabilización siguen QT/RDT Obj. 2º: SLP, SG, tasa de respuestas, respuesta patológica, respuesta CA 19. 9 Hammel et al. JAMA 2016

Fase III LAP 07: Effects of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Pitients with Locally advanced pacnreatic cáncer after 4 months of Gemcitabine with or without erlotinib 1º Randomización No diferencias SG entre gem ( 13 ms) o gem/erlotinib (11, 9 ms) 2º Randomización No diferencias QT /RDT 15. 2 meses QT 16. 5 ms QT/RDT menos progresiones locorregionales y aumenta SLP (6. 1 vs 3. 7 ms) QT menos a distancia 4% (n: 18 rescates quirúrgicos), SG: 30. 9 meses ¿Gemcitabina poco eficaz a la hora de rescatar? Muchas desviaciones de protocolo de RDT (32% únicamente por protocolo)

The Role of Consolidation Chemoradiotherapy in Locally Advanced Pancreatic Cancer Receiving Chemotherapy: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis N: 41 estudios (randomizados y Fase II) 1018 QT seguida QT (5 FU o gem) /RDT consolidación 954 QT sola papel tiene la consolidación con Spv al año (no diferencias): 52% QT vs ¿Qué 58% QT/RDT? Sí más SPV al año , si la inducción dura > 3 meses, 52% vs 65% (p<0. 005) Precisamente consolidar: “no tratar a progresadores precoces” Chang et al. Cancer Res Treat 2018

¿Puede ayudar biomarcador a seleccionar candidatos a RDT? • Descenso ≥ 50% CA 19. 9 se correlaciona con SG tras inducción 31. 5 ms vs. 15 ms (Reni M, Ann Oncol 2017) • Smad-4 y Runx 3 (Iacobuzio-Donaahue, JCO 2009; Lee Oncotarget 2017) • Mutaciones en ATM : aumentan sensibilidad a RDT (Valero, Ann. Surg 2016) 48

¿Qué tengo claro en 2019? 49

Ca. Páncreas localmente avanzado …Perfiles de pacientes Candidato a quimioterapia SIN limitaciones • ECOG 0 -1 • Edad ≤ 75 años • Bilirrubina ≤ 1. 5 x LSN • Buen estado nutricional • Ausencia de comorbilidades Candidato a quimio CON limitaciones • ECOG 2 • Edad ≥ 75 años • DISFUNCIO N ORGA NICA LEVEMODERADA: - Neurolo gica, endocrino-metabo lica, renal. - Disfuncio n hepa tica no obstructiva reversible: Causa no tumoral 1, 5 - 3 mg/dl > Causa tumoral 1, 5 - ≤ 5 mg/dl • DESNUTRICIO N/CAQUEXIA TUMORAL • ETV RECIENTE “individualizar” Paciente NO candidato a quimioterapia • ECOG 3 -4 • DISFUNCIO N ORGA NICA GRAVE: - Neurolo gica, endocrinometabo lica, renal. . - Disfuncio n hepa tica no obstructiva: Causa no tumoral >3 mg/dl Causa tumoral > 5 mg/dl Modificado de. Hidalgo. Clin Trans Oncol. 2016

Ca. Páncreas localmente avanzado Oncología Radioterápica: Nutrición: radioterapia IMC >20, proteínas, albúmina >2. 5 mg/d. L ¿Quién lo va a tratar? Digestivo: Diagnóstico y drenaje biliar: prótesis biliar y pancreática Oncología Médica: quimioterapia Cirugía: Resecabilidad del tumor Radiología: Unidad del dolor Anatomía patológica: diagnóstico histológico. Estadificación y reevaluación de enfermedad, drenaje.

¿Qué hacer? 52

¿Cómo tratar y a quién tratar? Neuzillet et al. Digestive and Liver Disease 2018

¿Hacia donde debemos ir? • Estudiar la biología tumoral para seleccionar candidatos a ttos intensivos, incluida la qx • Estudios randomizados que contemplen QT inducción QT/RDT y cirugía • Necesitamos comparar Cara a Cara las combinaciones más activas!!! 54

Conclusiones 1 - Contextualizando: 30 -40% casos, tratamiento paliativo, definición por afectación vascular, heterogéneo. 2 - Primer paso: definir la resecabilidad del tumor y el objetivo del tratamiento. 3 - Individualizar : FOLFIRINOX o Gem/nabpaclitaxel 4 - Podemos hablar de CONVERSIÓN - Aumento de supervivencia hasta 23 meses ( equiparado a resecables) - Rescates 30%, R 0 70 -80% 5 - ¿Papel la RDT? : Considerar tras tto de inducción, biomarcadores. 6 - Reevaluación Radiológica: EVANS

Muchas gracias!!! afm 1003@Hotmail. com 56