AVANCEM AMB ESPERANA Jornades 12 13 Juny 2015

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AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny 2015 Barcelona Atenció a les persones amb

AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny 2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona

Ensayos clínicos: Concepto ENSAYOS CLINICOS Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.

Ensayos clínicos: Concepto ENSAYOS CLINICOS Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.

Ensayos clínicos ENSAYOS CLINICOS ESTUDIOS PRECLINICOS Síntesis Química Farmacocinética – farmacodinámica voluntarios sanos Test

Ensayos clínicos ENSAYOS CLINICOS ESTUDIOS PRECLINICOS Síntesis Química Farmacocinética – farmacodinámica voluntarios sanos Test biológicos Toxicidad Bélgica: Natalia Goemans A): Piloto, eficacia en pacientes. B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico. ESTUDIOS CLINICOS HOSPITALARIO Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo.

Ensayos clínicos La era de los ensayos clínicos o i c i f e

Ensayos clínicos La era de los ensayos clínicos o i c i f e n e b / o g s e i R Debemos seleccionar bien los ensayos y los fármacos antes de decidir participar La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA:

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA: DMD DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 SPLICING 48 -52 IN FRAME 45 Alt risc ! 46 47 48 52 53 PROTEINA FUNCIONAL: DMB SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Terápia del “salto del exón” • Idea surge de manera simultanea. . • Steve

Terápia del “salto del exón” • Idea surge de manera simultanea. . • Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia) • Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)

Dra. Aartma-Rus & Dra. Petra Grootsholten (Leyden University) Recomponiendo gen DMD humano en levaduras

Dra. Aartma-Rus & Dra. Petra Grootsholten (Leyden University) Recomponiendo gen DMD humano en levaduras transfiriéndolo Levadura DMD(H) mxd Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes DMD(H) mxd DMD(H) Mxd D DMD(H)Mxd D Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb 3 pacientes DMD 114044 Fase

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb 3 pacientes DMD 114044 Fase III 5 pacientes Suspensión temporal……. Total pacientes 54 s o ñ a 7 1 6 MWT + 35. 84 mts DMD 114349 Extensión 8 pacientes No diferencia de 6 MWT Placebo/ medicamento SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013

Ensayos clínicos

Ensayos clínicos

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE & BECKER

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE & BECKER

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER DELECIÓN 65% Out frame EXON SKIPPING (EXON 51)

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER DELECIÓN 65% Out frame EXON SKIPPING (EXON 51) In frame MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15% Nonsense DUPLICACIÓN 5 – 10 % Missense PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA

Ensayos clínicos DMD/B Mutación “nonsense” Ensayo terapéutico: Tratamiento postranscripcional PTC 124 (Ataluren/Translarna®)

Ensayos clínicos DMD/B Mutación “nonsense” Ensayo terapéutico: Tratamiento postranscripcional PTC 124 (Ataluren/Translarna®)

Traducción de la información genética en la producción de Síntesis proteica proteínas DNA RNA

Traducción de la información genética en la producción de Síntesis proteica proteínas DNA RNA m. RNA CODON STOP TERMINAL RIBOSOMAS Amino acidod Proteina completa

Ensayos clínicos Ataluren/Translarna® CODON STOP PREMATURO SIN SENTIDO CODON STOP TERMINAL NORMAL YIELD Proteina

Ensayos clínicos Ataluren/Translarna® CODON STOP PREMATURO SIN SENTIDO CODON STOP TERMINAL NORMAL YIELD Proteina m. RNA PROTEINA COMPLETA? Una mutación sin sentido debe estar presente.

Ensayos clínicos EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ® FASE 1, PRE- CLINICA FASE

Ensayos clínicos EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ® FASE 1, PRE- CLINICA FASE 2ª PTC 124 - GD -004 DMD FASE 2 b PTC 124 – GD -007 - DMD Stop FASE Extensión PTC 124 – GD -007 e - DMD FASE 3 PTC 124 – GD -016 – DMD (USA) PTC 124 – GD -019 – DMD Pacientes previamente tratados con PTC 124/Ataluren ® PTC 124 – GD -020 – DMD Pacientes no tratados previamente > 5 años PTC 124 – GD -020 e – DMD Pacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD

Ensayos clínicos Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en

Ensayos clínicos Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124 El estudio demostró: y que recibieron placebo n=54 - No cambios en el 6 MWT grupo > 350 m en el control “basal”. 350 mts Muscle and Nerve , 2013

Analisi “Podhoc” Ϫ= 31. 28 m, (6 MWT) Estratificación por grupos: Sub-grupo 6 MWT<350

Analisi “Podhoc” Ϫ= 31. 28 m, (6 MWT) Estratificación por grupos: Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable , Ϫ= 68. 2

Fase declive pacientes entre 7 -16 años - 6 MWT </= 80% predictible -

Fase declive pacientes entre 7 -16 años - 6 MWT /= 150 m. en estado basal

nt o ur a la op A ea gen n M cia ed Eu

nt o ur a la op A ea gen n M cia ed Eu ica ro l A pe ge ad nc el M y] (E edi M ca A) m e [E do ta en es Pr

Ensayos clínicos Actualmente. .

Ensayos clínicos Actualmente. .

Situación actual • Protocol Number PTC 124 -GD-019 -DMD - Incluye los 4 niños

Situación actual • Protocol Number PTC 124 -GD-019 -DMD - Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6 MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad • Protocol Number PTC 124 -GD-020 -DMD Criterios inclusión: - Mutación puntual ” nonsense “ - Doble ciego, placebo control - Estando con tratamiento corticoideo - Edad >7 años. - Que caminen >150 en la prueba 6 MWT ) - Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas

Moltes gràcies

Moltes gràcies

Ensayos clínicos Comentarios…… üExiste una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales.

Ensayos clínicos Comentarios…… üExiste una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales. üAtaluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética. üNo se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos. üMejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo. ü+/- 29~31 metros de mejoría en 6 MWT.

Ensayos clínicos DMD Deleción exón 50. EXON SKIPPING

Ensayos clínicos DMD Deleción exón 50. EXON SKIPPING

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA:

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA: DMD DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 SPLICING 48 -52 IN FRAME 45 46 47 48 52 53 PROTEINA FUNCIONAL: DMB SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb DMD 114044 Fase III DMD

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb DMD 114044 Fase III DMD 114349 Extensión 3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes 6 MWT + 35. 84 mts Suspensión temporal……. No diferencia de 6 MWT Placebo/ medicamento SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013

Ensayos clínicos Comentarios…… üPerfil farmacocinético favorable (administración semanal). üEn estudios preliminares hubo mejoría en

Ensayos clínicos Comentarios…… üPerfil farmacocinético favorable (administración semanal). üEn estudios preliminares hubo mejoría en 6 MWT. ü Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa) üEn ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6 MWT entre placebo y medicamento. üNefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante. üAdministración de medicamento con mecanismo de acción similar via E. V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.

Ensayos clínicos Actualmente….

Ensayos clínicos Actualmente….

Ensayos clínicos Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular DMD: Continuación PTC 124 – GD -020

Ensayos clínicos Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular DMD: Continuación PTC 124 – GD -020 e – DMD Ataluren/Translarna® Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD. AME: Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS 4 AME 2.

Ensayos clínicos Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS 4 AME 2.

Ensayos clínicos Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS 4 AME 2.

Ensayos clínicos y proyectos actuales Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar… Neumología Rehabilitación

Ensayos clínicos y proyectos actuales Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar… Neumología Rehabilitación Traumatología Nutrición/ Gastro Paciente Neuromuscular Neurología Cardiología Psicología