AVANCEM AMB ESPERANA Jornades 12 13 Juny 2015

AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny 2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona

Ensayos clínicos: Concepto ENSAYOS CLINICOS Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.

Ensayos clínicos ENSAYOS CLINICOS ESTUDIOS PRECLINICOS Síntesis Química Farmacocinética – farmacodinámica voluntarios sanos Test biológicos Toxicidad Bélgica: Natalia Goemans A): Piloto, eficacia en pacientes. B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico. ESTUDIOS CLINICOS HOSPITALARIO Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo.

Ensayos clínicos La era de los ensayos clínicos o i c i f e n e b / o g s e i R Debemos seleccionar bien los ensayos y los fármacos antes de decidir participar La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA: DMD DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 SPLICING 48 -52 IN FRAME 45 Alt risc ! 46 47 48 52 53 PROTEINA FUNCIONAL: DMB SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Terápia del “salto del exón” • Idea surge de manera simultanea. . • Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia) • Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)

Dra. Aartma-Rus & Dra. Petra Grootsholten (Leyden University) Recomponiendo gen DMD humano en levaduras transfiriéndolo Levadura DMD(H) mxd Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes DMD(H) mxd DMD(H) Mxd D DMD(H)Mxd D Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb 3 pacientes DMD 114044 Fase III 5 pacientes Suspensión temporal……. Total pacientes 54 s o ñ a 7 1 6 MWT + 35. 84 mts DMD 114349 Extensión 8 pacientes No diferencia de 6 MWT Placebo/ medicamento SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013

Ensayos clínicos

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE & BECKER

Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER DELECIÓN 65% Out frame EXON SKIPPING (EXON 51) In frame MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15% Nonsense DUPLICACIÓN 5 – 10 % Missense PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA

Ensayos clínicos DMD/B Mutación “nonsense” Ensayo terapéutico: Tratamiento postranscripcional PTC 124 (Ataluren/Translarna®)

Traducción de la información genética en la producción de Síntesis proteica proteínas DNA RNA m. RNA CODON STOP TERMINAL RIBOSOMAS Amino acidod Proteina completa

Ensayos clínicos Ataluren/Translarna® CODON STOP PREMATURO SIN SENTIDO CODON STOP TERMINAL NORMAL YIELD Proteina m. RNA PROTEINA COMPLETA? Una mutación sin sentido debe estar presente.

Ensayos clínicos EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ® FASE 1, PRE- CLINICA FASE 2ª PTC 124 - GD -004 DMD FASE 2 b PTC 124 – GD -007 - DMD Stop FASE Extensión PTC 124 – GD -007 e - DMD FASE 3 PTC 124 – GD -016 – DMD (USA) PTC 124 – GD -019 – DMD Pacientes previamente tratados con PTC 124/Ataluren ® PTC 124 – GD -020 – DMD Pacientes no tratados previamente > 5 años PTC 124 – GD -020 e – DMD Pacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD

Ensayos clínicos Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124 El estudio demostró: y que recibieron placebo n=54 - No cambios en el 6 MWT grupo > 350 m en el control “basal”. 350 mts Muscle and Nerve , 2013

Analisi “Podhoc” Ϫ= 31. 28 m, (6 MWT) Estratificación por grupos: Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable , Ϫ= 68. 2

Fase declive pacientes entre 7 -16 años - 6 MWT /= 150 m. en estado basal

nt o ur a la op A ea gen n M cia ed Eu ica ro l A pe ge ad nc el M y] (E edi M ca A) m e [E do ta en es Pr

Ensayos clínicos Actualmente. .

Situación actual • Protocol Number PTC 124 -GD-019 -DMD - Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6 MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad • Protocol Number PTC 124 -GD-020 -DMD Criterios inclusión: - Mutación puntual ” nonsense “ - Doble ciego, placebo control - Estando con tratamiento corticoideo - Edad >7 años. - Que caminen >150 en la prueba 6 MWT ) - Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas

Moltes gràcies

Ensayos clínicos Comentarios…… üExiste una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales. üAtaluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética. üNo se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos. üMejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo. ü+/- 29~31 metros de mejoría en 6 MWT.

Ensayos clínicos DMD Deleción exón 50. EXON SKIPPING

Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING ? DM DUCHENNE DM BECKER

Ensayos clínicos EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 52 53 AUSENCIA DE PROTEINA: DMD DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 48 51 SPLICING 48 -52 IN FRAME 45 46 47 48 52 53 PROTEINA FUNCIONAL: DMB SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD 114117 Fase IIb DMD 114044 Fase III DMD 114349 Extensión 3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes 6 MWT + 35. 84 mts Suspensión temporal……. No diferencia de 6 MWT Placebo/ medicamento SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013

Ensayos clínicos Comentarios…… üPerfil farmacocinético favorable (administración semanal). üEn estudios preliminares hubo mejoría en 6 MWT. ü Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa) üEn ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6 MWT entre placebo y medicamento. üNefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante. üAdministración de medicamento con mecanismo de acción similar via E. V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.

Ensayos clínicos Actualmente….

Ensayos clínicos Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular DMD: Continuación PTC 124 – GD -020 e – DMD Ataluren/Translarna® Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD. AME: Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS 4 AME 2.

Ensayos clínicos Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS 4 AME 2.

Ensayos clínicos y proyectos actuales Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar… Neumología Rehabilitación Traumatología Nutrición/ Gastro Paciente Neuromuscular Neurología Cardiología Psicología