Autoimmunits Genetikai Sejt s Immunbiolgiai Intzet Az autoimmunits

Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az autoimmunitás molekuláris alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B sejt receptor szerkezeteket Közülük számosan autoantigéneket ismernek fel

A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” Aktív “Igen” “Felismerem, de nem reagálok” “Felismerem és reagálok” Immuntolerancia Természetes, protektív Autoimmunitás kóros

Immuntolerancia Antigénnel szembeni válaszképtelenség centrális perifériás

A saját peptid-saját MHC komplexeket nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak: negatív szelekció

Centrális tolerancia kilalkulása a thymusban: negatív szelekció (apoptosis) révén a saját peptid-saját MHC-t nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak De! A gyengén vagy mérsékelten autoreaktív T sejtek kijutnak a perifériára!

A szöveti antigének promiszkuus génexpressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor

Az AIRE gén mutációi monogénes autoimmun megbetegedést, az APECED szindrómát okozzák (Autoimmun polyendocrinopathia candidiasissal és ectodermalis dysplasiával)

Az idegen antigének nem prezentálódnak a thymusban (vér-thymus barrier), Így a nagy aviditással idegen antigéneket felismerő sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A perifériás protektív immunrepertoár gyengén vagy mérsékelten autoreaktív

A perifériás tolerancia mechanizmusai tolerancia típusa mechanizmus hely a antigénszegregáció fizikai barrier pl. szem, here b anergia kostimuláció hiánya másodlagos nyirokszervek c szabályozó sejtek Treg, Breg sejtek másodlagos nyirokszervek gyulladás helye d citokinegyensúly Th 2 -differenciálódás másodlagos nyirokszervek gyulladásos citokin termelés csökken gyulladás helye Immunobiology, 7 ed. Garland Science 2008, módosítva

Antigénszegregáció immunprivilegizált helyek (szem, here, ovárium, agy) a beültetett szövet ellen csökkent immunválasz nincs konvencionális nyirokkeringésük, barrierek védik őket (pl. vér-agy gát, vér-here gát) az antigének immunoszupresszív citokinekkel keverve jutnak ki az ilyen szervekből (pl. TGF- ) e szervek sejtjei Fas. L-ot expresszálnak, Fas expresszáló limfociták apoptózisát okozzák de fertőzés esetén szükséges hatékony immunválasz itt is……

Rejtett, kriptikus antigének kiszabadulása az immunprivilegizált helyekről

Anergia proliferáció, kostimuláció hiányában differenciálódás, anergia effektor funkciók Nature Reviews Immunology 1, 220 -228 (December 2001), módosítva

Reguláló T sejtek CTLA 4 nat Treg TH 3 Tr 1 foxp 3 TGF- and IL-10 TGF- IL-10

Szabályozó (reguláló)T-limfociták (FOXP 3 expresszió) gátló citokinek sejt lízis Granzyme A és granzyme B effektor sejt apoptosis dendritikus sejt gátlás metabolikus gátlás citokin depriváció gátolja a DC érést és aktivációt Nature Reviews Immunology 8, 523 -532 (July 2008)

Foxp 3 mutáció IPEX szindróma (immune dysreguláció, poliendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött)

Szabályozó B-limfociták szabályozó T-sejt differenciálódást indukál tumor sejt DC-aktivációt gátol CD 8 T-sejt funkciók gátlása, tumorok elleni immunválasz gátlása an tite ste k makrofág apoptotikus sejt clearance T- és B- limfocita apoptózis Mauri C et al Trends Immunol 2007

Gamma delta T-limfociták effektor T-sejt lízis effektor T-sejt gátlás kemokinek sejt influx szabályozás Th 1 gátlás APC lízis antigén prezentáló sejt neutrophil influx gátlás sebgyógyulás epithelialis sejtek neutrophil granulocyta Nature Reviews Immunology 3, 233 -242 (March 2003)

Citokinegyensúly RA, Crohn betegség, Sclerosis multiplex

A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” Aktív “Igen” “Felismerem, de nem reagálok” “Felismerem és reagálok” Immuntolerancia Természetes, protektív Autoimmunitás kóros

Autoimmunitás Természetes good Kóros bad

Természetes autoimmunitás B 1 B-sejtek (CD 5+) polireaktív, kis affinitású Ig. M természetes autoantitesteket termelnek, melyek keresztreagálnak konzervált struktúrákkal Antigének Microbiális antigének Hősokk fehérjék enzimek (Cyt. C, SOD) membránfehérjék ( 2 m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) sejtmag antigének (DNS, histones) vérplazma fehérjék (albumin, Ig. G) citokinek, hormonok (IL-1) Humán antigének

B 1 - és B 2 - limfociták variábilis régió változékonysága B 1 korlátozott (nincs affinitásérés) hagyományos B 2 nagyon változékony (affinitásérés) Th-stimuláció nincs Th 2 -szükséges Ig-termelés spontán Ig. M (Ig. G) stimulációra Ig. M, Ig. G választ kiváltó antigén szénhidrát konzervált fehérjék főleg fehérje (kis mértékben egyéb) keletkezés önmegújító képesség csontvelőből pótlódik

Természetes antitestek apoptotikus sejtek fagocitózisát segítik fagocita sejt apoptotikus sejtek eltávolítása a kóros autoimmunitástól véd Nature Reviews Immunology 10, 778 -786 (November 2010)

Mi a homunculus? Képzeletbeli emberke, melynek testrészei arányosak azok kéregbeli reprezentációjával.

Autoimmunitás Természetes good Kóros bad

II. Kóros autoimmunitás

Kóros autoimmunitás akkor jelentkezik, amikor az immuntolerancia mechanizmusok elégtelenné válnak.

Autoimmun megbetegedések 1. Legtöbbjük multifaktoriális (poligénes + környezeti trigger) 2. B -sejtek, T-sejtek vagy immunkomplexek közvetíthetik 3. A lakosság 5%-át érinti 4. Többnyire felnőttkorban kezdődik 5. Nőkben gyakoribb 6. A krónikus lefolyást exacerbációk és remissziók kísérik

Monogénes autoimmun betegségek lymphocyta leukocyta emlő pajzsmirigy thymus medulláris epitheliális sejtek AIRE gén mutáció monogénes autoimmun megbetegedés centrális tolerancia zavara, autoimmunitás epidermal CNS csont szív oocyta gyomor nyelv gerinc vese máj pancreas here endothel bél tüdő placenta APECED -szindróma (ritka) (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) egyéb mucocutan candidiasis, hepatitis, vitiligo, léphiány, 1 -es típusú diabetes mellitus 18%, Addison-kór anti interferon antitestek 2005 // JEM vol. 202 no. 1 33 -45

Monogénes autoimmun betegségek szabályozó T-limfociták FOXP 3 -gén mutáció szabályozó T sejtek hiánya, vagy funkcionális zavara perifériás tolerancia szabályozó T-limfociták IPEX -szindróma (ritka) (immune dysfunction, polyendocrnopathy, X-linked syndrome) gyulladásos bélbetegség 1 -es típusú diabetes mellitus 50% < dermatitis An. Bras. Dermatol. vol. 81 no. 3 Rio de Janeiro June 2006

Az autoimmun megbetegedések küszöbelmélete Hajlamosító allélek száma A betegség valószínűsége

Autoimmun hajlam kialakításában résztvevő gének • MHC • Olyan gének, melyek a autoantigének hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásolják (AIRE, C 1 q, C 3 és. C 4) • Apoptózis gének: pl. Fas gene • olyan gének, melyek a jelátviteli pályák küszöb értékeit befolyásolják, pl. a gátló Fc receptorok vagy a CD 22 B • Citokinek expresszióját befolyásoló gének • Kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének, p. l. CTLA-4

Az autoimmunitás kialakulásához vezető lehetséges molekuláris mechanizmusok • • Gyógyszerek és toxinok Fertőzések: Gyulladásos mediátorok szekréciója Fokozott kostimuláció Szöveti antigének felszabadulása Keresztreakciók, molekuláris mimikri Szuperantigén hatás

Mimikri

Keresztreaktivitás (molekuláris mimikri) Virális és bakteriális peptidek utánozhatják a saját peptideket és így autoimmunitáshoz vezethetnek

Keresztreaktivitás

Streptococcus antigének hasonlóak endocardium antigénekhez gyulladás, billentyű deformitás rheumás láz

Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) MHC II molekulákhoz és a TCRhez „kívülről” kötődnek és így számos nem-specifikus T sejt klón proliferációját idézhetik elő

Autoimmun betegségek szervspecifikus autoimmun systemas autoimmun betegségek vitiligo systemas lupus erythematosus 1 -es típusú diabetes mellitus rheumatoid arthritis sclerosis multiplex systemas sclerosis Basedow-kór Sjögren-szindróma myasthenia gravis polymyositis

genetika autoimmun betegség környezet immunreguláció tolerancia sérülés Nature Immunology 2, 759 - 761 (2001) doi: 10. 1038/ni 0901 -759

Rheumatoid arthritis prevalencia 0, 4 -0, 8% egypetéjű ikrek konkordancia 30 -50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5% tüdőfibrosis erosio episcleritis amiloidosis

-log 10 trend test P Rheumatoid arthritis genetikai háttér PADI 4 PTP N 22 HLA DRB 1 IL 2 RA TNF IP 2 IL 2 RB Nature 447, 661 -678 (7 June 2007) | doi: 10. 1038/nature 05911

Környezeti tényezők rheumatoid arthritisben fertőzések (parvovírus B 19, rubeola) stressz ásványi olajok kávé napi 10 csésze fölött! alkohol védő hatás dohányzás

Antitestek rheumatoid arthritisben rheumatoid faktor, antitestek Fc-része ellen termelődő antitest Fab más autoimmun kórképekben, fertőzésekben is gyakori Fc citrullinált proteinek elleni antitestek citrullinálódhat pl: fibrin, vimentin, enoláz, citokeratin stb. PAD-enzimek

betegek százaléka Autoantitestek megjelenése rheumatoid arthritisben IGM-RF és anti-CCP anti CCP Ig. M RF a tünetek megjelenését megelőző évek Nielen et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 380– 386

Rheumatoid arthritis 20 -40% ACPA negatív 60 -80% ACPA pozitív

Rheumatoid arthritis ACPA negatív 20 -40% ACPA pozitív shared epitope pozitív 60 -80% 43 -63% rendelkezik citrullinált alfa enoláz ellenes antitestekkel (CEP-1) OR=37 shared epitope - PTPN 22 - dohányzás Nat Genetics. 2009; 41: 1319 -24

Szisztemás lupus erythematosus Jacoud's arthropátia discoid lupus alopécia diffúz proliferatív glomerulonephritis myelitis transversa Prevalencia 0, 05% egypetéjű ikrek konkordancia 30 -50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5% stroke retina vasculitis

SLE genetika MCH-gének szerepe kisebb, mint RA-ban DR 2; DR 3 C 1 Q hiány >90% SLE (ritka) C 2, C 4 hiány 33 -75% alacsony C 4 szint 30 -40% SLE

Antitestek, környezeti tényezők SLE-ben intracelluláris és extracelluláris antigének elleni antitestek széles spektruma anti DNS és anti kromatin antitestek évekkel a betegség kezdete előtt megjelenhetnek fertőzések, napsugárzás

Spondylitis ankylopoetica gyulladásos ízületi betegség gerinc, SI ízület perifériás ízületek extraartikuláris tünetek

A betegség progressziója

Prevalencia, genetikai hajlam prevalencia 0, 25 -0, 5% egypetéjű ikrek konkordancia 67% kétpetéjű ikrekben 12% a kaukázusi betegek 90% HLA-B 27 pozitív HLA-B 27 TG egér SPA-szerű betegség HLA-B 60, TNF promoter polimorfizmus antitest nem jellemző, környezeti tényező fertőzések?

PTPN 22 R 620 W polimorfizmus autoimmun betegségekben PTPN 22 T-limfocita aktiváció arginin/triptofán csere 620 pozícióban igazolt összefüggés nincs összefüggés scleroderma sclerosis multiplex RA és JRA celiakia SLE Sjögren-szindróma I diabetes mellitus Crohn-betegség Grave's Basedow-kór psoriasis arthritis psoriatica SPA Wegener-granulomatosis Arthritis Res Ther. 2007; 9 Suppl 2: S 5.

Autoantitestek szerepe az autoimmunitásban: Grave’s Basedow-kór TSH pajzsmirigy hormon termelését stimulálja autoimmun B limfociták stimuláló, TSH receptor elleni antitestet termelnek hypophysis Hormon pajzsmirigy hormon TSH termelést gátol pajzsmirigy hormon az autoantitest termelést nem befolyásolja

Autoantitestek szerepe az autoimmunitásban: myasthenia gravis neuromuscularis junctio működése acetylcholine receptor izom contractio izom myasthenia gravis acetylcholine receptor internalizált és lebontott nincs izom contractio

myasthenia gravis anti-acethylcholine receptor izomműködési zavarok Graves-kór anti-TSH receptor hyperthyreosis thrombocytopenias purpura vérlemezke elleni antitest vérzékenység anti-Ro antitest anti-La antitest dermatitis, bradycardia anti-desmoglein-3 antitest bőrkiütés neonatalis lupus pemphigus vulgaris

Citokinek Tumor necrosis faktor T-sejt synovialis sejt makrofág TNF gyulladásos citokinek termelését fokozza mátrix lebontó enzimek termelését fokozza, mely porc pusztuláshoz vezet adhéziós molekulák expresszióját fokozza, leukociták ízületekbe vándorlását segíti

Citokinek TNF-blokkolás és génaktiváció Koczan D et al: : Arthritis Res Ther 2008, 10: R 50

Citokinek T reg vs. Th 17 rheumatoid arthritisben Nat Rev Immunol. 2007 Jun; 7(6): 429 -42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Mc. Innes IB, Schett G.

Citokin blokkolás autoimmun betegségekben TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab IL-6: tocilizumab IL-1: anakinra IL-17; IL-33

Autoimmun betegségek

Autoimmun betegségek

Autoimmun betegségek