Autoimmun ktszveti betegsgek Diagnosztikus lpsek szisztms ktszveti betegsgekben

Autoimmun kötőszöveti betegségek. Diagnosztikus lépések szisztémás kötőszöveti betegségekben Szegedi Tudományegyetem ÁOK IV. évfolyam Tantermi előadás Dr. Kovács László

Polyszisztémás autoimmun betegségek Ø Systemás lupus erythematosus Ø Rheumatoid arthritis Ø Sjögren syndroma Ø Systemás sclerosis Ø Inflammatorikus myopathiák Ø Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Ø Systemás vasculitisek Ø Antifoszfolipid syndroma Ø Nem-differenciált collagenosis

Systemás vasculitisek Chapel Hill klasszifikáció (1994) Ø Kisér-vasculitis l l l Ø Középnagy erek vasculitise l l Ø Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis ANCA-asszociált vasculitis Churg-Strauss syndroma Henoch-Schönlein vasculitis Cryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytoclasticus vasculitis Polyarteritis nodosa Kawasaki kór Nagyerek vasculitise l l Takayasu arteritis Óriássejtes arteritis

Autoimmun betegségek immunpathologiai jellemzői Saját antigének ellen irányuló immunreakció Ø Antigén: megváltozott vagy változatlan szerkezetű saját fehérje Ø Immune effektor mechanizmusok: autoantitestek, autoreaktív T-lymphocyták Ø Akut vagy szubakut gyulladás Ø A célszervben működészavar, átmeneti vagy tartós szöveti károsodás Ø Anti-inflammatorikus, immunmoduláns terápia Ø

Közös immunpathológiai jellemzők Immunológiai tolerancia jelentős károsodása Ø Nem szervspecifikus, hanem ubiquiter autoantigének (sejtmag-alkotórészek, cytoplazmatikus antigének) elleni immunválasz Ø Szupramolekuláris komplex sejt-organellumok (chromatin, proteasoma, ribonucleo-protein komplexek) – autoantitest diverzifikáció (epitope spreading) → hajlam, előfázis, kezdeti tünetek, progresszív szisztémás betegség Ø Genetikai háttér (HLA, egyéb) + környezeti tényezők + hormonális háttér + stressz, neuropszichés hatások + … Ø

A sajáttal szembeni immuntolerancia Tolerancia: specifikus válaszképtelenség egy adott antigénnel szemben (↔immunszuppresszió) Ø Centrális tolerancia Ø l l l T sejtek: thymus B sejtek: csontvelő Azon TCR-rel vagy BCR-rel rendelkező sejtek deléciója vagy anergiája, melyek • nagy affinitással kötődnek saját antigénekhez (melyek MHC-I vagy II-vel kapcsoltan prezentálódnak) • vagy nem kötődnek MHC-hez (hibás TCR, BCR) (negatív l szelekció) Túlélési jelek folyamatos biztosítása MHC-peptid komplexhez kis affinitással kötődő TCR-t vagy BCR-t tartalmazó sejtek számára (pozitív szelekció)

Perifériás tolerancia Az elsődleges nyirokszerveket elhagyó lymphocyták 20 -50%-a saját antigénekre specifikus Ø Clonalis anergia Ø Clonalis deletio ↔ Clonalis proliferatio Ø Clonalis suppressio Ø Meghatározói: Ø • • Ø Az antigén természete A szervezetbe jutás helye Helyi mikrokörnyezet (gyulladás, Toll-like receptor, „veszély” jel) Neuro-hormonális háttér Mechanizmusai: • • • Transforming growth factor β Interleukin 10 Regulátor T-sejtek

Az autoimmunitás mechanizmusai Genetikai háttér Ø Hormonális status Ø Trigger (vírus, más fertőző ágens, vaccina, gyógyszer…) Ø Stressz, egyéb pszichés hajlamosító tényező Ø

HLA-asszociációk néhány immunmediált betegségben HLA-B 27 HLA-DR 3 Spondylarthritis ankylopoetica, reaktív arthritis Sjögren syndroma HLA-DR 2 Systemás lupus erythematosus HLA-DR 4 Rheumatoid arthritis HLA-DQ 2 Coeliakia HLA-B 8 SLE, Graves-Basedow kór HLA-B 7 Autoimmun haemolyticus anaemia

Hormonális tényezők az autoimmunitásban Ø Ösztrogén: • SLE l l l Ø Gyakori serdülőkori kezdet Terhesség és szoptatás alatt gyakori exacerbatiók Orális fogamzásgátlók: ronthatják a kórlefolyást Prolactin • SLE l l l Ø SLE betegekben emelkedett prolactinszintek Exacerbatiók lactatio idején Lymphocytákon prolactin receptorok találhatók – lymphocyta aktivitás Androgének • Sjögren syndroma l l Ø Gyakori kezdet menopausa idején Alacsony dehydro-epiandrosteron szintek – kapcsolatban lehet a nyálmirigy atrophiával Terhesség l l Csökkenti a betegség aktivitását: rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, polymyositis (Th 1 túlsúlyú betegségek) Fokozza a betegség aktivitását: systemás lupus erythematosus, systemás sclerosis (Th 2 túlsúlyú betegségek)

Környezeti triggerek az autoimmunitásban Ø Vírusok l Ø Napfény-expozíció l Ø Pl. I. típusú diabetes: homologia a Coxsackie vírus és a glutamát dekarboxiláz (GAD között) SLE: fokozott hámsejt-apoptosis → fokozott autoantigén kínálat – az apoptotikus termékek eltávolításának defektusa → immunkomplex lerakódás → inflammatio Gyógyszerek l l l Gyógyszer-indukált SLE Myasthenia gravis Psoriasis vulgaris

Szisztémás autoimmun betegségek közös klinikai jellemzői Többszörös szervi érintettség Ø Jellegzetes tünetkombinációk (alcsoportok) – egyénenként változó klinikai kép Ø Hullámzó kórlefolyás (exacerbatiók és remissiók változása) Ø Aktivitás és károsodás meghatározása Ø A kórképek többségében női predominancia Ø Gyakran súlyos, életveszélyes kórképek Ø Általában jellegzetes immunszerológiai profil (autoantitestek) Ø

Gyakori, jellegzetes tünetek Ø Polyarthritis Ø Jellegzetes bőrtünet (photosensitiv bőrelváltozás, purpura…) Ø Raynaud jelenség Ø Szem-, szájszáradás Ø Láz, fogyás Ø Anaemia, gyorsult süllyedés (CRP +/-)

SLE arthritis Korrigálható deformitás Jaccoud arthropathia: szalaglazaság, hypermobilitás

SLE – pillangó erythema

SLE – photosensitiv erythema

SLE – discoid bőrelváltozás

Livedo reticularis

Antiphospholipid syndroma Primer vagy secunder (SLE, RA, polymyalgia rheumatica) Ø Artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő spontán vetélés vagy késői intrauterin elhalás Ø Stroke, myocardium infarctus, bélinfarctus, hypadrenia, ASO, gangraena, mély vénás thrombosis, pulmonalis embolia. Dementia, focalis neurológiai tünetek, epilepsia, vitium, infertilitás, koraszülés. Katasztrofális antiphospholipid syndroma. Ø Anti-cardiolipin antitest, lupus anticoagulans (megnyúlt aktivált partialis thromboplastin idő) Ø Minden korai vascularis eseménynél gondolni kell rá! Ø

Raynaud jelenség

Digitalis ischaemia

Korai rheumatoid arthritis

Régóta fennálló RA

Jellegzetes deformitások RA-ban Gomblyuk-deformitás Hattyúnyak deformitás

Rheumatoid arthritis – extraarticularis tünetek Tenosynovitis Ø Rheumatoid csomó Ø Pulmonalis fibrosis Ø Rheumatoid vasculitis Ø Secundaer Sjögren syndroma, episcleritis, scleromalacia perforans Ø Idegrendszeri érintettség Ø l l l Ø compressiós neuropathia polyneuropathia / mononeuritis multiplex craniocervicalis instabilitás Secundaer amyloidosis

Rheumatoid csomó Főleg a végtagok feszítő felszínén elhelyezkedő subcutan csomók Általában súlyosabb kórlefolyást jeleznek. Ritkán szívben, tüdőben is lehetnek

Rheumatoid vasculitis (érgyulladás) Nagy adag steroid és cyclophosphamid kezelést igényel

Systemás sclerosis (scleroderma) Ø Fogalma: l l l Microvascularis károsodás, következményes keringési zavar Fokozott kötőszövet termelés (fibrosis) Humorális és celluláris autoimmunitás Ø Formái: l l Lokalizált cutan SSc Diffúz cutan SSc

Lokalizált cutan SSc Bőrjelenségek a könyöktől, térdtől distalisan és az arcon Ø Kezdet alattomos, progresszió lassú Ø Jellemző autoantitest: anti-centromer Ø Fő klinikai tünetek: Raynaud jelenség, pulmonalis hypertensio, gastrointestinalis tünetek (nyelőcső dysmotilitás, görögdinnyegyomor (angiodysplasia), bél-hypomotilitás, malabsorptio Ø CREST syndroma: calcinosis, Raynaud, esophageal dysmotility, sclerodactily, teleangiectasis Ø

Diffúz cutan SSc Bőrtünetek a könyöktől, térdtől proximalisan és a törzsön is Ø Viszonylag hirtelen kezdet, gyors progresszió (átlagosan 3 év), később spontán remissio is lehet Ø Jellemző autoantitest: anti-Scl 70 Ø Főbb klinikai tünetek: fibrotizáló alveolitis, fibrotizáló myocardium laesio, scleroderma renalis crisis, Raynaud jelenség, általános tünetek, fogyás, arthralgia, myalgia, pericarditis Ø

Systemás sclerosis

Systemás sclerosis – gangraena

Myositisek (inflammatorikus myopathiák) Ø Polymyositis Ø Dermatomyositis Ø Inclusion body myositis Ø Tumorhoz társuló myositisek Ø Juvenilis dermatomyositis

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – heliotrop bőrkiütés a szemhéjakon

Dermatomyositis – Gottron papula

Dermatomyositis – „szerelő kéz” (mechanic’s hand)

Sjögren syndroma Ø Prevalencia: kb. 1: 100 Ø Nő: férfi arány: 9: 1 – 20: 1 Ø Típusos kezdet: perimenopausa Ø Jellemző HLA-asszociáció: DR 3, B 8 Ø Igen gyakori a társulása egyéb szisztémás autoimmun kórképekkel („secundaer Sjögren syndroma”, „overlap” syndromák)

SS - Kórlényeg Focalis lymphocytás sialadenitis és dacryoadenitis Ø Spectrum: Ø l l Lokális glandularis tünetek (szem-, szájszáradás) Szisztémás glandularis (epithelialis) tünetek (pharyngitis, laryngitis, bronchitis, vaginitis sicca, gastrointestinalis, pulmonalis, hepato-biliaris, bizonyos renalis és pajzsmirigy érintettség) Szisztémás extraglandularis tünetek (polyarthritis, Raynaud jelenség, vasculitis, glomerulonephritis, polyneuropathia, cytopeniák, általános tünetek). Lymphoma

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - parotis megnagyobbodás

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma – keratonjunctivitis sicca

Bőrvasculitis - purpura

Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Ø Kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD) Ø SLE-re, systemás sclerosisra, polymyositisre és rheumatoid arthritisre utaló eltérések keveredése Ø De: önálló kórkép! Ø Nem tévesztendő össze: nem differenciált kötőszöveti betegséggel ill. „overlap” szindrómákkal

Diagnosztikus kritériumok (1987) Ø 1. Szerológiai kritérium: anti-U 1 RNP antitest jelenléte Ø 2. Klinikai tünetek: l l l Kézduzzanat Synovitis Raynaud jelenség Myositis Acrosclerosis Ø Diagnózis: 1. pont + 2. pontból legalább 4

Arteritis temporalis

Polyarteritis nodosa

Kisér-vasculitis Ø Pathognomikus manifesztációk: l l l Ø ANCA-asszociált: l l l Ø Purpura Glomerulonephritis Alveolaris haemorrhagia (alveolaris capillaritis) Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis (↔ polyarteritis nodosa: középnagy erek) Churg-Strauss vasculitis Immunkomplex-asszociált: l l Henoch-Schönlein vasculitis (Ig. A) Cutan leukocytoclasticus vasculitis Krioglobulinaemiás vasculitis Secundaer vasculitisek (SLE, RA, SS)

Wegener granulomatosis Csontos szájpad perforatio Orrdestrukció Nyeregorr

Wegener granulomatosis – cavitaris tüdőelváltozás Brigham. RAD Database Harvard University

Wegener granulomatosis – szemészeti érintettség

Mikor gondoljunk szisztémás autoimmun betegségre? Ø Ø Ø Ø Ø Polyarthritis, arthralgia, myositis Raynaud jelenség, fényérzékenység, purpura, bőrvasculitis, gangraena, livedo reticularis Szem-, szájszáradás Fogyás, gyengeség, hőemelkedés, láz Anaemia, leukopenia, thrombopenia Nephritis, nephrosis syndroma, gyors progressziójú vesefunkció-romlás aktív vizeletlelettel Mononeuritis multiplex Ismétlődő spontán vetélés, thrombosis Gyorsult We, emelkedett CRP, emelkedett összfehérje, polyclonalis gamma-globulin szaporulat

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája I. Ø Jellegzetes klinikai tünet van-e? l Részletes anamnézis (szülészeti – APS, családi anamnézis, fertőzésre utaló tünetek) Ø Ezek mással magyarázhatók-e? l l Ízületi fájdalom ≠ arthritis Anaemia – occult GI vérzés? Vashiány!! Ø Fizikális vizsgálat !! (belszervi, mozgásszervi, tájékozódó neurológiai, szemészeti, pszichiátriai…)

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája II. Laboratóriumi vizsgálatok: Ø Először mindig az alapvizsgálatok: Ø l l l Süllyedés – de: infectio, myeloma, tumor… CRP – aktivitást tükröz: RA, egyes vasculitisek, SSc bizonyos esetei, de nem tükröz: SLE, myositis Vérkép – anaemia egyéb okai, leukopenia hátterében gyógyszerhatás Vizelet rutin! – proteinuria, mikroszkópos haematuria, cylinderek Májenzimek, vesefunkció, elektrolitok, CPK - myositis

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III. Ø Speciális immunszerológiai vizsgálatok: l Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep 2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is.

ANA – homogén mintázat

ANA – pettyezett mintázat

ANA – nucleolaris mintázat

ANA – anti-centromer pozitivitás

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III. Ø Speciális immunszerológiai vizsgálatok: l Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep 2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is. • Indikáció: SLE, SSc, MCTD, PM/DM, NDC l Rheumatoid factor – nephelometria – humán Ig. G Fc része ellen termelődő autoantitest – Ig. M osztályt vizsgáljuk – egészségesekben is 5 -10 %-ban pozitív • Indikáció: RA, spondylarthropathia, SS, PMR, kisér -vasculitisek, NDC

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája IV. Anti-ds. DNA – SLE Ø Anti-CCP (ciklikus citrullinált peptid) - RA Ø Anti-ENA (extrahálható nuclearis antigén) Ø l l SSA (Ro), SSB (La): SS, SLE Sm – SLE U 1 RNP – MCTD, SLE Scl 70 – diffúz cutan SSc Anti-centromer – limitált cutan SSc Ø Anti-cardiolipin, lupus anticoaguláns – anti-phospholipid syndroma Ø Anti-Jo 1… - polymyositis, dermatomyositis Ø Anti-neutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA) – Wegener granulomatosis, microscopos polyangiitis, Churg-Strauss syndroma Ø

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája V. Ø További vizsgálatok: l Complement-3, -4: • Csökkent: SLE, SSc, egyes vasculitisek (+ egyes GN típusok, endocarditis, sepsis) – complement consumptio immuncomplex folyamatokban • Emelkedett: RA … - akut fázis fehérje l Cryoglobulin: • HCV-hez társult cryoglobulinaemia, SS, SLE, lymphoma, infectio Ø Differenciál-diagnosztika l l l HBs. Ag, anti-HCV, anti-HIV, Borrelia, Yersinia, vírusszerológia, Procalcitonin Egyéb infectológiai diagnosztika (tenyésztés, PCR…) – Nemcsak diagnosztika, hanem immunszuppresszió előtt kizárás is!!!

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája VI. Ø Képalkotó vizsgálatok l Rtg • Gyulladásra nem jó! • Jó: régebb óta fennálló RA vs arthritis psoriatica, SLE, köszvény. Sacroileitis • Mellkas felv. : tüdővasculitis, pneumonitis l CT, MRI • Pl: SLE agyi érintettség, RA, sacroileitis korai jelei Ø Echocardiographia, hasi UH, szemészet, neurológia, góckutatás, ENG, EMG, izombiopszia, vesebiopszia, idegbiopszia, ajakbiopszia, bőrbiopszia, egyéb biopszia, DEXA, csontszcintigráfia, csontvelő vizsgálat…

Diagnosztika céljai Ø Ø Szisztémás autoimmun kórkép? Pontos diagnózis? Alcsoport beosztás (más prognózis, más rizikó, más kezelés, más betegség? ) Differenciál diagnózis: l l Ø Tumor (myeloma multiplex, leukaemia, lymphoma, szolid tumor) – paraneoplasiás sy Infectio (TBC, hepatitis B, C, HIV, endocarditis, bacterialis, vírusos, gombás infectio) Gyógyszer-mellékhatás, allergia Hyper/hypothyreosis, coeliakia, IBD, sarcoidosis Aktivitás megítélése (célzott kezelés, immunszuppresszió). Krónikus károsodás megítélése (szupportív, kiegészítő kezelés). Társbetegségek figyelembe vétele. Risk-benefit!!!

RA – biológiai terápia B-lymphocyta plazmasejt CD 20 CD 80 ØAnti-TNF: infliximab, adalimumab, etanercept ØIL 1 -receptor antagonista: anakinra CTLA 4 ØCTLA 4 Ig: abatacept CD 28 ØAnti-CD 20: rituximab ØAnti-IL 6: tocilizumab TNF- Th 0 lymphocyta IL-1 Aktivált Th 1 lymphocyta IL-6 Synovialis sejt / macrophag