Autoimmun hepatitis Dr Kiss Edit MHEK II Belgygyszat

Autoimmun hepatitis Dr Kiss Edit MHEK II. Belgyógyászat

• Waldenström és Künkel 1950 -ben írták le az első eseteket (amenorrhea, hepatosplenomegalia, hyperglobulinaemia, arthritis, postnecroticus cirrhosis) • Mackay nevéhez fűződik a lupoid hepatitis elnevezés • 1994 -ben Los-Angelesi nemzetközi megállapodás szerint autoimmun hepatitisnek nevezik.

• Az autoimun hepatitis (AIH) főként nőkben előforduló, ismeretlen eredetű, dominálóan periportalis lokalizációs lympho-plasmasejtes hepatitis, amelyben az immunológiai tényezők szerepére a hypergammaglobulinaemia, a különböző autoantitestek előfordulása, más autoimmun betegségekkel és bizonyos HLA haplotípusokkal való társulások, és a corticosteroid kezelésre való válaszkészség utal.

AI pathogenesis • A májspecifikus autoantigéneket expresszáló hepatocyták elleni T-sejtes immunválasznak valamint a K sejtes antitestdependens cellularis cytotoxicitásnak tulajdonítanak szerepet. • Felvetik, hogy a nem antigénspecifikus immunregulació zavara a suppressor funkció elégtelensége kapcsolódna a HLA haplotípushoz, és ez hajlamosít az AIH-ra.

Portális gyulladás, áttört határlemez, hídképződés Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából

Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából Jellegzetes hepatocyta rozetta képződés

Az autoimmun hepatitis természetes lefolyása 1. A tünetmentes állapot (34%) 2. 50%-ában lappangva 3. 30%-ban akut hepatitis, icterus képével kezdődik 4. 30 -50 %-ában cirrhosis áll fenn a kórisme idején 10 -20%-ban decompenzált stádiumban.

Az autoimmun májgyulladás tünetei • • • fáradtság májnagyobbodás sárgaság bőrkiütések viszketés ízületi fájdalom hasi diszkomfortérzés hányinger hányás étvágytalanság sötét vizelet szürkés színű széklet

Autoimmun hepatitis diagnózisa • emelkedett májenzimek (normális felsőhatár 2 -5 x emelkedése) • Ig. G szaporulat (> 15 -20 g/l) • Autoantitestek (1: 40 titerben ANA, SMA, LKM 1, SLA, AMA stb) pozitivitása. (Az AIH 20%-a autoantitest- negativ) • májbiopszia (májbiopszia szükséges a kórisméhez, de a szövettani vizsgálat egyúttal a májkárosodás mértékét és előrehaladottságát is megmutatja). Jellemző az „interface hepatitis”, mononuclearis-plasmasejtes infiltráció.

Autoimmun hepatitis típusai Az autoantitest profil alapján az AIH-nek három típusát különböztethető meg: 1. Lupoid hepatitis 2. főként gyermekekben 3. cryptogen cirrhosis

Lupoid hepatitis • 70 % nő, 40 év alatti. • Panaszok: izületi panaszok, oligoamenorrhoea, fluktuáló sárgaság, cushingoid arc, striák, hirsutismus, acne. A betegség kezdete elhúzódó, 2530% cirrhosis tünetei észlelhetők. • ¾ részében társul más autóimmun kórképpel : RA, autoimmun thyreoditis, cryoglobulinaemia, ITP, alopecia, coeliakia, pleuritis, fibrotizáló alveolitis, uveitis, macroglobulinaemia, colitis ulcerosa (ilyenkor a PSC ki kell zárni!!!). Az esetek 10 -15%-ban primer biliaris cirrhosissal (PBC), illetve primer sclerotizáló cholangitisszel (PSC) társulhat. • Hepatitisben a következő antitestek jellemzőek: 70% ANA (antinukleáris antitest), 30 % SMA (simaizom ellenes antitest), 15% AMA (anti mitocondriális antitest) • Genetikai markere: HLA A 1, B 8, DR 3. Japánban a HLA DR 4 jellemző, Európában eltérő prognozisú kórformát jelent: a betegek idősebbek, és ritkább a kezelés során a relapsus

2 tipusú AI • : 2 -14 éves kórban elsősorban Nyugat. Európában(Németország, Franciaország) észlelhető. • Klinikailag agresszivabb lefolyású, fulmináns hepatitis, gyors progresszió jellemzi. • Társul autóimmun kórkép: I típusú DM, thyreoditis, vitiligo, • Alacsonyabb Ig szintek, különösen az Ig. A • Markere az 1. típusú máj-vese microsomális antitest (anti-LKM 1), ez a cytochrom P 4502 D 6 microsomalis proteinnel reagál, melyet a krónikus C hepatitisben is észleltek

2 típusú AI két alcsoportja a HCV pozitivitás jelenléte alapján 1. 2/a –anti. HCV negativ- fiatal nők, magas transaminase értékekkel, magas titerű LKM 1 antitesttel, corticosteroidra adott jó válaszkészség 2. 2/b- anti HCV, és HCV RNS pozitiv – idősebbek, gyakran férfiak, LKM 1 titere, , transaminaseértékek alacsonyabbak, corticosteroidra kevésbé reagálnak mint Interferronra

3 típusú autoimmun hepatitis • fiatal nőknél fordul elő, korábban cryptogen cirrhosisnak is nevezték. • Autoantitest: anti-SLA (oldható máj antigén ellenes antitest – ez az antitest a májsejt cytoplasmájában lévő citokeratinnak reagál) • Kortikoszteroidra jól reagálnak

Differenciált diagnozis • vírushepatitiszek • gyógyszer (alfa-methyldopa, halotan, nitrofurantoin, salicil, oxifenitazin, INH • alkohol • Wilson kór • PBC • PSC • alpha- 1 - antitripszin hiány

Egyszerű diagnosztikus pontrendszer autoimmun hepatitisben ANF vagy SMA ≥ 1: 40/ANF vagy SMA ≥ 1: 80 1 pont LKM ≥ 1: 40 2 / SLA pozitív 2 pont Ig. G >normál 1 / >1. 1 xnormál 1/ 2 pont Szövettan lehet AIH 1 / típusos AIH Vírus hepatitis kizárása 1/ 2 pont ≥ 6: valószínű AIH, ≥ 7: definitív AIH Ha antitest negatív, akkor is felmerülhet az AIH valószínűsége!

Kit kell kezelni? • • Az AIH jól kezelhető krónikus májbetegség. Kezelés nélkül a prognózis szerény. – 5 - és 10 -éves túlélés 10 -50% között Minden beteget kezelni kell: –Akinél biztos az AIH diagnózisa –Emelkedett a GOT, GPT –Emelkedett az Ig. G –Szövettanilag interface hepatitis ill. necroinflammatorikus aktivitása van

Autoimmun hepatitis: terápiás stratégia 1. Megalapozott diagnózis 2. Szövettani gyulladás (biopsia) 3. Biokémiai aktivitás

Az autoimmun hepatitis kezelése Standard kezelési stratégia • Kezelés indítása: prednisolon vagy prednisolon+azathioprin • I. fázis: Remisszió indukció • II. fázis: Fenntartó kezelés • Mindkét kezelés hasonlóan hatékony

A standard kezelés kimenetele I. Remisszió • Remisszió • –Minden gyulladásos paraméter (ALT és Ig. G) és a szövettan normalizálódása • –Elérhető 24 hónap alatt a betegek 75 -80 %-ában • –Fenntartható 2 mg/kg azathioprinnel • Relapszus • –A májenzimek emelkedése a steroid csökkentésre vagy a kezelés kihagyására • –Kezelés felfüggesztése után: 6 hónap 50%, 3 év 80%. • –Teendő: standard kezelés újra, folyamatos fenntartó kezelés. • – 1. Kombinált steroid azathioprin • – 2. Kis dózisú steroid • – 3. Azathioprin egyedül

A standard kezelés kimenetele II • Elégtelen válasz • –A betegek kb. 10 -20%-a. • –A standard kezelés alatt a betegség minden szempontból progrediál. • –Alternatív kezelések, sz. e. májtranszplantáció • –Teendők: • –Ellenőrízni a diagnózist – overlap szindróma? • –Ellenőrízni a compliancet • –Specializált centrumba küldeni a beteget

Az elégtelen terápiás válasz kezelése • • • • Korrekt a diagnózis? Overlap syndroma? –Ursofalk kiegészítés Ha korrekt a dg: Az eddigi kombináció nagyobb dózisban VAGY: Új gyógyszerek: 1. Steroid típusú –Prednisolon –Budesonid (Budenofalk) 2. Purin szintézis gátlók –Azathioprin –Mycophenolat mofetil (Cellcept) 3. Calcineurin gátlók –Tacrolimus (Prograf) –Cyclosporin (Sandimmun)

• A PBC betegek 10 -20 %-ában alakul ki • Szekvenciálisan jelenhet meg, akármelyikkel kezdődhet • Mindig kell gondolni rá, ha a PBC nem reagál teljesen UDCA-ra • Immunoszuppressziv kezelést igényel, mint az AIH

Primer biliaris cirrhosis • • • Az interlobularis cholangiocyták szelektiv immun destrukciója! Etiológia ismeretlen (multifaktoriális) –Autoimmun patogenezis feltételezhető –Genetikai hajlam (ikrek) –Környezeti tényezők (baktériumok, xenobiotikumok, stb. ) Női dominancia (9: 1) Legfontosabb laborok –We, Alk. P, koleszterin emelkedés –Ig. M emelkedés –Antimitochondrialis antitest pozitiv (90 -95%)

Klinikai manifesztációk • Klinikai manifesztációk. A PBC betegek 90 %-a nő, általában 30 -70 évesek. A PBC sokszor észrevétlenül kezdődik, a leggyakoribb tünet a bőrviszketés. • Kezdetben icterus még nincs, a bőrön vakaródzás nyomai láthatók, a máj tapintható, az ultrahang vizsgálat hepato- és mérsékelt splenomegaliát mutat. Nem ritka a fokozott bőrpigmentáció. • A sicca syndroma korai tünet lehet. • A xanthomák, xanthelasmák a PBC jellegzetes manifesztációi. • Súlyos probléma az osteoporosis. • A betegek kb felében lehet extrahepaticus eltéréseket, kisérő betegséget észlelni. Gyakori az RA, DM, MCTD Sjögren szindróma és SLE társulása Scleroderma sokszor a CREST szindróma (calcinosis cutis, Raynaud-szindróma, oesophagus motilitási zavar, sclerodactylia, teleangiectasia) részeként fordul ELŐ

A PBC specifikus kezelése • • • Ursodeoxycholsav (UDCA) –Dózis 13 -15 mg/kg –Biokémiai javulás, progresszió lassitása –A transzplantáció mentes túlélést megnyújtja! �Corticosteroidok és egyéb immunszuppressziv szerek –Prednisolon javítja a biokémiát, rontja az osteoporosist –Budesonid+UDCA jó lehet korai esetekben, de még keresi a helyét �Májtranszplantáció –Végstádiumú májbetegségben az egyetlen lehetőség –Indikáció: ha a bilirubin tartósan 100 umol/l felett van – 5 -éves túlélés: 80 -85% –AMA pozitivitás megmarad, visszatérés esélye 15 -20%

A PBC tüneti kezelése • • • -Viszketés –Cholestyramin –Rifampicin –Naltrexon, sertralin –OLTx -Fáradékonyság –Társuló tényezők (anaemia, hypothyreosis, diabetes, depressio kizárása ill. kezelése -Osteoporosis –Calcium 1000 -1200 mg/nap –D 3 vitamin 400 -800 IU/nap –Bisphonatok (legtöbb adat alendronáttal van) –Rendszeres csontdenzitometria (DEXA 1 -5 évente)!

Primer sclerotizáló cholangitis • Etiológia: ismeretlen –Genetikai tényezők: hajlamosít –Autoimmun: nincs antigén, nincs autoantitest, nem reagál ISU kezelésre –Infectio –Cholangiopathia • Diagnózis : –Biokémiai tesztek –Képalkotók: MRCP, ERCP –Szövettan

PSC- klinikai kép • • • Férfi dominancia (2: 1 ffi: nő) Az esetek 70 -80 %-ában gyulladásos bélbetegség Az esetek 50 %-ában már az első jelentkezéskor vannak klinikai tünetek Kb 30%-ban), tünetmentes (és csak a véletlenül felfedezett kóros májpróbák (ALP, GGT) hivhatják fel a figyelmet. Pruritus 70 %-ban, sárgaság 50%- ban, epekő 30%-ban alakul ki. A lázas periódusok a társuló bakterialis cholangitis következményei. Az ERCP tipusos képet ad, jellemző az extra- és intrahepatikus epeutak szabálytalan, körkörös szükülete, váltakozva tágulatokkal. Súlyos komplikációja a cholangiocellularis carcinoma (évente 1. 5% kockázat). Biokémiai tesztek: Alk. P, GPT, Ig. G, (Ig. G 4? ), Ig. M Autoantitestek : p. ANCA (26 -94%) , ANF (8 -77%), SMA (0 -83%) –Társulás AIH/PSC

PSC- kezelés • Immunszuppressziv szerek • –Prednisolon, budesonid, azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, anti-TNF • Antifibrotikumok • –colchicin • Epesavak • –UDCA • Egyéb • –Nikotin, silymarin • Az eddigi próbálkozások meglehetősen lehangolóak!!

Egyéb kezelési lehetőségek PSC-ben • -Epeutak endoscopos tágítása • -Kevés a major striktura • -Tartós antibiotikus kezelés -Májtranszplantáció • -Új gyógyszeres lehetőségek • -Új epesavak: nor. UDCA • -Nukleáris receptor agonisták • -Adhéziós molekula gátlók

Köszönöm a figyelmet