Autoimmun binyrebarksvikt og polyendokrine syndromer Binyrekurs LMS Definisjoner

Autoimmun binyrebarksvikt og polyendokrine syndromer Binyrekurs LMS

Definisjoner • Sykdom i binyren – Primær binyrebarksvikt = Addison’s sykdom – Kongenital adrenal hyperplasi (CAH) • Sykdom i hypofysen – Sekundær binyrebarksvikt = hypofysesvikt – Langvarig steroidbruk Binyrekurs LMS

Addisons sykdom – noen fakta A • • • Sjelden (14/100 000 i Norge) Autoimmunitet er vanligste årsak Ofte ledsaget av annen autoimmun sykdom Hyperpigmentering typisk Binyrekurs LMS

Kliniske former • Isolert primær binyrebarksvikt • Primær binyrebarksvikt kombinert med sykdommer i andre hormonkjertler (polyendokrine syndromer) – autoimmune – genetiske feil adrenoleukodystrofi • DAX-1 mutasjoner – Avleiringssykdommer (sjelden) • hemokromatose Binyrekurs LMS

Autoimmune polyendokrine syndromer Addisons sykdom Autoimmun thyroideasykdom APS II HP APS II CMC Type 1 diabetes Binyrekurs LMS

Forekomst Tyskland: 13 per 100 000 (Meyer Clin Endo 2016) Island: 22 per 100 000 (Olaffsson, Endo Prac, 2016 Norge: 15 per 100 000 (Erichsen, JECM, 200) Antall patsienter per 100 000 innbyggere Binyrekurs LMS Data fra ROAS

Årsaker til Addisons sykdom • Autoimmunitet (> 90%) • Infeksjoner – tuberkulose, HIV/Aids, cytomegalovirus • • • Operativ fjerning Blødning Enzymdefekter (CAH) Adrenoleukodystrofi Medikamenter Binyrekurs LMS

Hvordan oppstår sykdommen? Genetisk disposisjon + Binyreskade, F eks virusinfeksjon Betennelse i binyren Ødelegger den Ødeleggelse Binyrekurs LMS

Mekanismer ved autoimmun Addison KOLESTEROL Pregnenolon 17 -OH-pregnenolon Progesteron 17 -OH-progesteron 21 -hydroxylase Deoksykortikosteron Kortikosteron ALDOSTERON 11 -deoxykortisol KORTISOL Binyrekurs LMS DHEA ANDROSTENEDION

Norwegian Addison patients Binyrekurs LMS Erichsen et al, JCEM 2009

Symptomer og funn ved binyrebarksvikt • Symptom/funn – – – – – trøtthet og svakhet nedsatt malyst og vekttap hyperpigmentering kvalme salthunger Lavt blodtrykk oppkast Lavt blodsukker forstoppelse magesmerter Binyrekurs LMS • Frekvens % 100 90 86 80 80 75 ? 33 31

John F. Kennedy, 1917 -1963 Mb Addison 1947 President i USA, 1960 -1963 Binyrekurs LMS 1963

• Synacthentest • Basale parametre – Kortisol og ACTH – Aldosteron og renin – (DHEAS) S-kortisol (nmol/L) Diagnostikk I Binyrekurs LMS

Mekanismer ved CAH KOLESTEROL Pregnenolon 17 -OH-pregnenolon Progesteron 17 -OH-progesteron 21 -hydroylase Deoksykortikosteron Kortikosteron ALDOSTERON 11 -deoxykortisol KORTISOL Binyrekurs LMS DHEA ANDROSTENEDION

Mål for behandling • Erstatte mangelen på binyrebarkhormoner (og redusere produsjonen av mannlig kjønnshormon ved CAH) • Gjenopprette hormonrytmen • Variere dosen i henhold til behov, f. eks stress Binyrekurs LMS

Kortisol hos friske Knutsson et al, JCEM, 1997 Young et al, Fr in Neuroendo, 2004 Binyrekurs LMS

Hormonerstatning • Glukokortikoid – kortisonacetat (Cortone, Cortison) – Hydrokortison (=kortisol) (Cortef, Plenadren) – (prednisolon) – (deksametason) – Kortisolpumpe? • Mineralokortikoid – fludrokortison (Florinef) • Androgen (DHEA, mannlig kjønnshormon)? Binyrekurs LMS

Når og hvor mye • Tre ganger bedre enn to (? ) • Doser – Kortisone acetat, 25 mg per dag – Hydrokortison, 20 mg per dag • Tider – Oppvåkning – lunsjtid – sen ettermiddag 1/2 daglig dose 1/4 daglig dose • Liberalt saltinntak • Individuell tilpasning nødvendig Binyrekurs LMS

Spesielle situasjoner • Svangerskap: økt behov for kortison og florinef i siste del av svangerskapet • Fysisk aktivitet: ekstradoser ved langvarig hard fysisk aktivitet • Operasjoner og “invasive” undersøkelser Binyrekurs LMS

10 spørsmål ved kontroll 1. Trøtte perioder på dagen? 2. Venter du på en dose (ser på klokken)? 3. Glemmer du ofte en dose? 4. Når går du til sengs? 5. Hvordan sover du? 6. Hvordan er energinivået? 7. Hvordan er konsentrasjonen? 8. Høneblunder på dagtid? 9. Forandringer i pigmentering? 10. Forandringer i vekt? Binyrekurs LMS

Komplikasjoner • Binyrekrise • Beinskjørhet • Hjerte- og karsykdommer? Binyrekurs LMS

Z-score lumbar spine, 95% CI Sprøtt bein? 0. 20 0. 00 -0. 20 All -0. 40 Men Women -0. 60 -0. 80 N=294 -1. 00 -1. 20 Norwegian UK & New Zealand Binyrekurs LMS Løvås et al, Eur J Endocrinol, 2009

Prosent med brudd Hoftefrakturer blant Addisonpasienter Binyrekurs LMS Bergthorsdottir et al, JIM, 2010

Hvordan kan behandlingen bedres? Leger: Forstå variasjonen mellom individene Pasienter: Kunnskap og mestring Binyrekurs LMS

Nye behandlingsmetoder Multippel dosering og kombinasjoner? Hydrocortisone, cortisone acetate, (prednisolone, dexamethasone) Kontinuerlig infusjon Løvås et al, Eur J Endocrinol, 2007 Depottabletter Plenadren, Chronocort Binyrekurs LMS

3 -dose hydrokortison Binyrekurs LMS Mah et al Clin Endo, 2004

Plenadren versus vanlig hydrokortison Binyrekurs LMS Plenadren Sm. PC Johannsson et al. JCEM. 2012; 97: 473 -81

Kontinuerlig kortisolinfusjon Dosage scheme 12 h 24 h • 2 ml hydrocortisone (Solu-Cortef ®) in an insulin pump • Replace infusion set every 3 days Løvås & Husebye, Binyrekurs LMS Eur J Endocrinol, 2007

ACTH-nivåer over døgnet sammenligning mellom pumpebehandling og tabletter Binyrekurs LMS

ACTH-nivåer over døgnet sammenligning mellom pumpebehandling og tabletter Gj. sn. ACTH oral 46, 1 (SD 69, 4) Gj. sn. ACTH pump 6, 0 (SD 11, 1) p<0, 0005 Binyrekurs LMS

The Ultradian Project

Circadian and Ultradian Rhythms Blood samples in a healthy person collected through-out the day Lightman SL, Nature Reviews Neuroscience 2010; 11: 710 -8

Rhythms Generation • Circadian rhythms originate in hypothalamus (PVN, SCN) • Ultradian rhythms are generated by the dynamic interaction between anterior pituitary and adrenals • The expressions of steroid responsive genes are influnced by pulsatility Spiga, Lightman et al. JOE 2015; 226, T 55 -T 66

The Ultradian Diagnostic Concept Patient Sampler Everyday Life Analysis

Ultradian Profile: Healthy Control #1 Female, born 1949 Typical aldosterone plot in healthy controls printing sub-10 pmol/L levels on one or more occasion during the day. Two distinct surges, the first (0520 h) coinciding with cortisol. Red line: Analysis level of quantification

Ultradian Profile: Healthy Control #1 Female, born 1949 Typical pattern in healthy with 2(maybe 3) easily discernable peaks. In many, but not all, healthy controls 3 or more distinct peaks are present.

Evaluering av substitusjonsbehandling • • Viktigst - hvordan pasienten har det Vekt Blodtrykk liggende + stående Saltnivåer Binyrekurs LMS

Autoimmunt polyendokrint syndrom type I (APS I) • • 1: 25 000 (Finland), 1: 9000 (Iranske jøder) Mutasjoner i AIRE (autoimmune regulator) Autosomal resessiv, MHC modifiserer Starter typisk i barndommen, stor variasjon i klinikk • Hovedkomponenter er Addisons sykdom, hypoparathyroidisme og candidiasis • Andre endokrine og ikke-endokrine manifestasjoner • Organ-spesifikke autoantistoffer Binyrekurs LMS

A P E C E D Autoimmun polyendokrinopati Hypoparathyreoidisme Gastrointestinal Binyrebarksvikt Gonadesvikt Diabetes mellitus Autoimmun tyreoiditt Hypofysitt Candidiasis Ektodermal dystrofi Emaljehypoplasi Alopesi Vitiligo Keratokonjunktivitt Binyrekurs LMS Negledystrofi Perniciøs anemi Autoimmun hepatitt Malabsorpsjon Plateepitelcarcinom

Oppsummering I • • Addisons sykdom er sjelden Vanskelig å komme på diagnosen Lett å bekrefte diagnosen Behandlingen lett for de fleste, men noen føler seg ikke bra • Nye prinsipper for behandling og oppfølging kan gi bedre pasientbehandling Binyrekurs LMS

Oppsummering II • Primær binyrebarksvikt er som oftest autoimmun • Mange Addisonpasienter har en annen assosiert autoimmun sykdom som – – – Lavt eller høyt stoffskifte Diabetes mellitus type 1 Cøliaki Vitiligo (flekkvis pigmenttap) Alopesi (flekkvis eller totalt hårtap) Pernisiøs anemi (mangel på vitamin B 12) Binyrekurs LMS