AttentionDeficitHyperactivity Disorder and Disruptive Behavior Disorders in adolescence

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Disruptive Behavior Disorders in adolescence related to levels of platelet MAO-B and polymorphisms in two candidate genes Kerstin Malmberg

Målsättning med studien § Övergripande syftet var att studera symptom på ADHD och DBD (inkl ODD och CD) hos ungdomar och samband med kandidatgenerna 5 -HTT och MAO-A samt MAO-B aktivitet i blodplättar ADHD, Attention-Deficit/Hyperactivity disorder, Uppmärksamhetsstörning hyperaktivitet/impulsivitet ODD, Oppositional Defiant Disorder. Trotssyndrom CD, Conduct Disorder. Uppförandestörning DBD, Disruptive Behavior Disorders. Utagerande beteendestörning MAO, Monoaminoxidas 5 -HTT, 5 -Hydroxy. Tryptamine Transporter

Biologiska markörer för serotoninsystemet § Två gener som har stor betydelse för serotonin systemet är: à 5 -Hydroxy. Tryptamine. Transporter Linked-Poylmorphic region (5 -HTT LPR), existerar i tre varianter (polymorfism) § 5 -HTT LPR ll lång Homozygot för lång § 5 -HTT LPR ss kort Homozygot för kort § 5 -HTT LPR ls lång kort Heterozygot à Monoamine oxidas-A Various Number of Tandem Repeat (MAOA VNTR), existerar i två varianter (polymorfism) § Repetitioner mindre än eller lika med 3 = kort MAO-A VNTR s § Repetitioner 4 och mer = lång MAO-A VNTR l § Monoamine oxidas B à MAO-B kan mätas i blodplättar och är där en markör för monoamine systemet i Centrala Nerv Systemet (CNS)

Korta allelen är involverad i: § Affektiva störningar och alkoholberoende § Sämre svar på SSRI § Lägre nivåer av 5 -HTmetaboliter hos människa och primater § Högre poäng på ”neurotisk” läggning § Starkare amygdala respons för situationer med rädsla och olika stimuli Kerstin Malmberg 9/15/2021 4

MAO § Är involverad i signalsubstanserna dopamin, serotonin och noradrenalin § MAO-A à Lokaliserad på X kromosomen à Låg MAO-A aktivitet är associerad med § avvikande beteende-fenotyper (Brunner at al 1993, Cases et al 1995, Caspi 2002): Antisocial personlighet, impulsivitet, aggression § MAO-B à Låg MAO-B aktivitet i trombocyter har blivit associerad med § Impulsivitet, Aggressivitet, Sensationssökande, Undviker enformighet, Markör för endofenotyp associerad med typ II alkoholism 9/15/2021 5

Insamlingsprocedur 271 twin pairs living in Stockholm area 156 (312 individuals) twin pairs accepted a clinical investigation and assessment 115 twin pairs didn’t want to participate (67 families) or didn’t answer letter or phone (48 families) female =177 male= 135 Mean age 16 year (14. 5 – 17. 10 years) ) 247 individuals complete data with blood test female= 142 male=105 Sample of genetic association analyses female=105 Kerstin Malmberg male=92 9/15/2021 6

Metod § Bedömning och undersökning som inkluderade: àIntervju med Kiddie-Sads-Present and Lifetime version (K-SADS-PL) med varje tvilling och minst en förälder § K-SADS-PL är en semistrukturerad diagnostisk intervju metod för att bedöma aktuell och tidigare episod av psykopatologi hos barn och ungdomar enligt DSM-IV-TR kriterier och består av en screening intervju och supplement àBlodprov § Kandidatgener § MAO-B i blodplättar

Diagnostik av ADHD subtyper, ODD och CD enligt K-SADS-PL 1. Dimensionell skala; symptomen adderades för diagnoserna 2. Kliniska diagnoser när symptomet var säkert dvs ”Tröskelvärdet” 3. Subkliniska diagnoser när symptomet var säkert och ibland dvs ”Tröskel” och ”Under tröskel” tillsammans 9/15/2021 8

Subkliniska diagnoser och dimensionella mått på ADHD/DBD och samband med MAO-B aktivitet i blodplättar hos flickor

Subklinisk diagnos DBD (ODD eller CD) och MAO-A genotyp hos pojkar

Subklinisk diagnos CD och 5 -HTT LPR genotype hos pojkar 9/15/2021 11

ADHD symptom och samband med kort 5 -HTT LPR eller kort MAO-A VNTR genotyp i kombination med hög aktivitet av MAO-B i blodplättar hos pojkar

Subklinisk ADHD-kombinerad typ och symptom i K-SADS-PL screening intervju

Subklinisk DBD och symptom i K-SADS-PL screening intervju

Subklinisk ADHD/DBD och K-SADS-PL fördjupad intervju om rökning och alkohol

Symptom enligt K-SADS-PL screening intervju och MAO-B aktivitet i blodplättar samt 5 -HTT-genotyper

Konklusion 1 § Serotoninsystemet har samband med symptom på ADHD/DBD à Hos flickor : § Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptom på ODD och DBD à Hos pojkar § Hemizygositet för den korta MAO-A VNTR allelen och symptom på CD. § Heterozygositet för 5 -HTT LPR genotyp och symptom på CD. § Hög aktivitet av MAO-B i blodplättar i kombination med den korta allelen av 5 -HTT genotypen eller den korta MAO-A genotypen och symptom på ADHD § Serotoninsystemet har samband med flera andra symptom à Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptomen § “Irritablitet och vrede”, “Rädd att anknytningsobjektet skadas” och “Regelbrytare” à Homozygositet för den långa allelen 5 -HTT LPR och symptomen § “Irritablitet och vrede”, “Brist på intresse och motivation”, “Rädd att vara ensam hemma “och “Provat Cannabis” à Heterozygositet för 5 -HTT-LPR och symptomet § “Impulsivitet”

Konklusion 2 § En bred klinisk bedömning med en fördjupad anamnes och bedömning behövs för ungdomar med preliminär diagnos på ADHD/DBD à Subkliniska diagnoser på ADHD/DBD har ett samband med § Flera andra psykiatriska/psykologiska symptom § Rökning och hög konsumtion av alkohol 18

Tack till alla medarbetare • Jan-Olov Larsson, Docent Karolinska Institutet • Lars Oreland, Professor Uppsala Universitet • Paul Lichtenstein, Professor Karolinska Institutet • Hanna-Linn Wargelius, Med dr Uppsala Universitet • Tobias Edbom, Med dr Karolinska Institutet Kerstin Malmberg 15 September 2021 19