ATROFIA VULVOVAGINAL Dr Santiago Palacios Director del Instituto

ATROFIA VULVO-VAGINAL Dr. Santiago Palacios Director del Instituto Palacios Presidente de la Fundación Europea mujer y salud. Antonio Acuña, 9 28009 Madrid. Spain. Tel: 34 91 578 05 1 www. institutopalacios. com

WEB INSTITUTO PALACIOS DE SALUD Y MEDICINA DE LA MUJER www. institutopalacios. com

BLOG DEL INSTITUTO PALACIOS www. institutopalacios. com/blog/

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL 1 Importancia de la prevención y tartamiento de la atrofia vaginal 2 Opciones de terapias no hormonales 3 La terapia hormonal como tratamiento etiologico 4 Posicionamiento de las diferentes sociedades científicas 5 Recomendaciones de la SEGO

Diferencias entre la vagina pre y postmenopausica Premenopausica Tejido rugoso Capa muscular mucosa elastica con gran cantidad de glucogeno Postmenopausica Vagina Lperdida de las rugosidades Atrofia de mucosa y falta de secreción

Cambios en la vagina tras la menopausia • Antes de la menopausia –Epitelio vaginal rugosos y elastico –Abundante glucógeno –p. H acido entre 3. 5 -4. 5 • Impacto de la menopausia –El epitelio vaginal pierde su rugosidad –Tejido fino y pálido –Las secreciones vaginales disminuyen –Disminuye el glucógeno –El p. H vaginal aumenta Aparato urogenital

Consecuencias de la atrofia vaginal • Sintomas – Sequedad vaginal – Disminución de la lubricación – Discomfort, picor, quemazón. . – Dispareunia • Predisposición a: – Infeciones vaginales – Infecciones urinarias Pandit, et al. Am J Med Sci. 1997; 314: 228 -31. Postmenopausal woman treated with estrogen Superficial cells Postmenopausal woman without estrogen Parabasal cells

Prevalencia de la atrofia vaginal • Más del 40% de las mujeres menopausicas sufren sintomas de atrofia vaginal • Menos del 25% reciben atención medica Cardoza, et al. Obstet Gynecol. 1998; 92: 722 -7. Hill. Maturitas. 1996; 23: 114 -27. 40%

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL 1 Importancia de la prevención y tartamiento atrofia vaginal 2 Opciones de terapias no hormonales 3 La terapia hormonal como tratamiento etiologico 4 Posicionamiento de las diferentes sociedades científicas 5 Recomendaciones de la SEGO

Recomendaciones de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia sobre la prevención y el tratamiento de la atrofia vaginal Palacios, Santiago; Jesús Cancelo, M. ; Castelo. Branco, Camil; González, Silvia; Olalla, Miguel Ángel Publicado en Prog Obstet Ginecol. 2012; 55: 408 -15. - vol. 55 núm 08 2012 -01 -25 11

Estilo de vida • Tabaco: produce incremento en el metabolismo estrogénico y se asocial su consumo con mayor atrofia vaginal. II-3 B • El menor número de relaciones sexuales se asocia a un incremento de la atrofia vaginal II-2 B. • El índice de masa corporal (IMC)>27 kg/m 2 se asocia con la presencia de sequedad vaginal. . III-C No realizar ejercicio físico se asocia con un riesgo mayor de padecer síntomas vaginales en comparación con realizar ejercicio físico intenso. III-C

Lubricantes • Asociarlos al uso regular de hidratante. • De utilización en la relación sexual. • Composición: – – Base acuosa Base de aceite Glicerina Silicona II-2 B Diversa galénica : las mujeres deberán probar varios productos hasta encontrar el que mejor se adapte a sus necesidades

Hidratantes vaginales • Producen alivio de los síntomas especialmente, la sequedad vaginal. • No producen modificaciones madurativas del epitelio vaginal. • Precisan utilización repetida y continuada (2 -3 veces semana) • Actúan produciendo cambios en el contenido del fluido epitelial • Son sustancias capaces de retener agua y liberarla lentamente – Acido hialurónico – Liposomas I-A

Otros tratamientos III-D • Homeopatía • Fitoterapia: Aloe vera, caléndula, dong quai, uña de gato, borraja, manzanilla, lavanda, té verde III-D • Vitamina D III-D • Cimicífuga Racemosa III-D • Fitoestrógenos II-3 D No existe suficiente evidencia científica para avalar su recomendación

Resumen de las evidencias y recomendaciones terapias no hormonales Recomendaciones Estilo de vida Actividad sexual II-2 B Evitar obesidad III-C Ejercicio III-C Dejar tabaco Hidratantes vaginales Aplicación regular II-3 B I-A 2 -3 veces/semana Mejoría de síntomas Lubricantes vaginales Utilización durante II-2 B actividad sexual Otros tratamientos Homeopatía III-D Fitoterapia III-D Fitoestrógenos II-3 D

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL 1 Importancia de la prevención y tartamiento atrofia vaginal 2 Opciones de terapias no hormonales 3 La terapia hormonal como tratamiento etiologico 4 Posicionamiento de las diferentes sociedades científicas 5 Recomendaciones de la SEGO

La terapia hormonal (TH) es el tratamiento más efectivo para los síntomas moderados a intensos de la atrofia vulvovaginal. Teniendo las máximas evidencias I-A.

F. Esquema de los efectos de los estrógenos en el epitelio vaginal.

TERAPIA HORMONAL SISTEMICA • Restaura el p. H vaginal y engruesa y revasculariza el epitelio • Aumenta la lubricación vaginal • Es capaz de aliviar los sintomas relacionados con la atrofia • Existen diversas publicaciones de alta calidad cientifica que refrendan la indicación para prevención y tratamiento de la atrofia vaginal • No es más eficaz que la terapia local, por lo que no está recomendada en mujeres con sintomas I-A vaginales exclusivamente

Los estrogenos por todas las vias de administración son más efectivos que el placebo. No existiendo diferencias entre la via oral y vaginal Cardozo et al. Obstet Gynecol. 1998

Estrógenos para uso local (vaginal) comercializados en España *También en la forma galénica de pesario, comercializada en otros países **También en la forma galénica de anillo vaginal, comercializada en otros países COMPUESTO FORMA GALENICA DOSIS Estriol* Óvulos Dosis de iniciación: 0, 5 mg/24 h Crema vaginal durante 14 días Dosis de mantenimiento: 0, 5 mg/72 h Promestrieno Crema vaginal 10 mg/8, 12 ó 24 horas 17βestradiol** Comprimidos vaginales Dosis de iniciación: 10 g -25 g /24 h durante 14 días Dosis de mantenimiento 10 g 25 g /72 h

Eficacia de las tabletas vaginales • Se adhiere a la mucosa vaginal para suministrar una gradual/controlada liberación de estradiol 1 Tableta seca En contacto con la mucosa vaginal, se forma un gel sobre la superficie. 1. Data on file. Development Report 448– 2794, 1998 Dado que la humedad penetra en la tableta, esta se erosiona y el estradiol se difunde fuera del gel formado.

Grado de salud vaginal p<0. 001 Placebo 10µg E 2 Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5): 1053– 60 p<0. 001

Efectos adversos de la TH local: seguridad y tolerabilidad 1 Los efectos adversos son poco comunes 2 Dada las bajas dosis usadas, aunque exista absorción, los efectos sistemicos son muy limitados 3 Dada la seguridad endometrial, no es necesario el uso de progestagenos 4 No existen evidencias ni de eventos tromboembolicos, ni de metastasis o recidivas en pacientes con cancer de mama 5 Estará indicada la menor dosis posible

Estradiol 10µg suministra una dosis bajísima de estradiol • 1. 14 exposicion annual al estrogeno Dosis ymg administración Dosis inicial: 1 tableta insertada en la vagina diariamente por 2 semanas. = 14 tabletas Mantenimiento: 1 tableta insertada vaginalmente dos veces por semana durante 50 semanas = 100 tabletas Total por 1 ano: 114 tabletas x 10µg = 1140µg de estradiol administrado a la paciente en 1 ano = 1. 14 mg

Estradiol: 10µg E 2 vs. 25µg E 2. C (pg/m. L) ave(0– 24 h) * † † * Geom Mean † c. f. published mean ± SD = 7. 26 ± 4. 82 pg/m. L (= 2. 44– 12. 08 pg/m. L); Santen RJ et al; Steroids 2007; 72: 666– 671

T H LOCAL TRAS CANCERES HORMONODEPENDIENTES • - No existen estudios para dar recomendaciones • - De principio son preferibles las terapias nohormonales • - En los casos en los que se decida administrar estrogenos locales, se deberá informar antes a la paciente y tener su consentimiento informado

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL 1 Importancia de la prevención y tartamiento atrofia vaginal 2 Opciones de terapias no hormonales 3 La terapia hormonal como tratamiento etiologico 4 Posicionamiento de las diferentes sociedades científicas 5 Recomendaciones de la SEGO

Tratamientos no hormonales International Menoapuse society • Los hidratantes y lubricantes vaginales son tratamientos no hormonales de primera línea para la sequedad vaginal. • Destinados a mujeres que no desean o no pueden emplear hormonas o bien a mujeres con un grado mínimo de cambios fisiológicos o síntomas. • A pesar de su amplio uso se carecen de datos de eficacia de gran parte de las preparaciones de venta libre. IMS. Climacteric. 2010 Dec; 13(6): 509 -22

Tratamientos hormonales : Sistémicos • Múltiples estudios y meta-análisis han demostrado la eficacia del tratamiento hormonal sistémico en la atrofia genitourinaria. • El empleo de estrógenos exógenos restaura el p. H vaginal y la anatomía celular y tisular vaginal y alivia la sintomatología ligada a la atrofia vaginal. IMS. Climacteric. 2010 Dec; 13(6): 509 -22 position statement of the NAMS. Menopause. 2007; 14: 355 -369

Tratamientos hormonales : Locales • Los datos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo demuestran que las dosis bajas de estrógenos por vía vaginal son eficaces, bien toleradas y con escasos efectos adversos • Las preferencias de las pacientes son claves en la selección de la forma galénica del tratamiento. La longitud del tratamiento es variable, pero se debe continuar en tanto los síntomas estén presentes. IMS. Climacteric. 2010 Dec; 13(6): 509 -22 position statement of the NAMS. Menopause. 2007; 14: 355 -369

Tratamientos hormonales : Locales Las dosis bajas de estrógenos son la primera línea de tratamiento farmacológico para la vaginitis atrófica. http: //www. menopause. org/PSvagestrogen 07. pdf http: //www. imsociety. org/downloads/world_menopause_day_2010/recommendations_spanish. pd f

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL 1 Importancia de la prevención y tartamiento atrofia vaginal 2 Opciones de terapias no hormonales 3 La terapia hormonal como tratamiento etiologico 4 Posicionamiento de las diferentes sociedades científicas 5 Recomendaciones de la SEGO

Recomendaciones 1 • *. La atrofia vagina , es responsible de la aparición de sintomas que afectan a la calidad de vida al 40 % de las mujeres Españolas • *El diagnostico es sencillo y combina los sintomas que refiere la paciente con la exploración

Recomendaciones 2 • *. El tratamiento tendrá como objetivo restaurar la fisiologia urogenital y aliviar los sintomas • *La primera linea de tratamiento será n los hidratantes vaginales ( evidencia I-A) • *Si no proporcionan una adecuada mejoría de los sintomas , o ante sintomas moderadosintensos, se utilizaran estrogenos (evidencia IA)

Recomendaciones 3 • *Los estrogenos son los tratamientos más efectivos ( Evidencia I-A) • *En casos de solo atrofia vaginal, la eleccion será la terapia con estrogenos locales • *Todos los estrógenos tópicos ( tabletas de estradiol, óvulos y cremas de estriol y promestrieno), han demostrado ser eficaces y seguros ( Evidencia IA

Recomendaciones 4 • * Ninguno de los tratamientos con estrogenos topicos necesita que se añadan gestagenos para protección endometrial, aunque no existen datos a más de un año. • *Los ensayos clínicos han demostrado que produce una mínima absorción sistémica , siendo seguros y bien tolerados • *Actualmente existe una presentación de dosis ultrabaja de estrogenos, 10 mcg de 17 beta-estardiol en comprimidos vaginales , que ha demostrado la misma efectividad con todavía mucha menor absorción sistemica.

ALGORRITMO DE TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL

TRATAMIENTOS EMERGENTES 1 SERMs (ospemifeno) 2 DHEA vaginal 3 TESTOSTERONA vaginal

Ospemifeno • Metabolito del toremifeno • Modulador selectivo de los receptores estrogénicos • Inicialmente desarrollado para el tratamiento de la osteoporosis • El marcado efecto positivo sobre el epitelio vaginal en los estudios iniciales hicieron cambiar la orientación de la indicación principal a : Tratamiento de la atrofia vulvo-vaginal de la mujer postmenopáusica post-menopausal • Primer producto oral para esta indicación • Testado en 30 estudios clínicos en cerca de 2. 500 mujeres • Datos de eficacia de dos estudios importantes de 12 semanas y 1 año • Datos de seguridad de un estudio de un año en mas de 400 pacientes, incluyendo 342 tomas endometriales (biopsias en la basal y después de 1 año) • Sometido a la FDA en Abril 2012 • EU dosier en preparación 43

ESTUDIOS CLÍNICOS CON OSPEMIFENO • 30 estudios clínicos – 21 Estudios fase I (579 pacientes con ospemifeno) – 4 Estudios fase II (401 pacientes con ospemifeno) • Incluyen 2 estudios con marcadores óseos – 3 Estudios fase III (1384 pacientes con ospemifeno) • Dos estudios de referencia de 12 semanas sobre eficacia • Un estudio de un año sobre seguridad – 2 Estudios fase III de extensión (107 pacientes con ospemifeno) • 40 y 52 de extensión para ver seguridad En total, ospemifeno fue estudiado en 2471 pacientes 44

Study 15 -50310 Ospemifeno Primer estudio de referencia fase 3 Screening R A N D O M I Z A C I O N 324 con sequedad 378 con dispareunia 124 otras 826 Pacientes 1: 1: 1 Randomización Lubricante PRN Ospemifeno 30 mg Ospemifeno 60 mg Placebo C O N S E N T Seguimiento Extension del estudio 12 Semanas • 4 Puntos principales* - Cambio medio desde la basal a la semana 12 en: o o 45 Disminución de las células parabasales con citología vaginal Aumento de las células parabasales con citología vaginal Disminución en el p. H vaginal Mejoría en los síntomas más importantes de sequedad vaginal y dispareunia basados en 4 puntos según una escala de severidad (0=no, 1=leve, 2=moderado y 4=severo) *basado en los requerimientos de FDA Bachmann GA, et al. Menopause. 2010; 17: 480 -486

15 -50310 Ospemifeno consigue niveles fisiológicos cercanos a los de la mujer premenopáusica % Células Superficiales % Células Parabasales 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 60 50 40 30 * * 20 10 0 0 12 0 Semanas 12 Semanas Chart Title p. H Vaginal 7 6. 5 6 5. 5 5 *p<0. 0001, Comparado con placebo ITT – LOCF población * 4. 5 4 3. 5 0 Rango Pre-menopáusico Semanas OSP 60 mg (n=363) 12 Placebo (n=63) 46 Bachmann GA, et al. Menopause. 2010; 17: 480 -486

Eficacia Clínica Cambio medio de la basal a la 12 semana de los síntomas más molestos Sequedad Vaginal El cambio medio desde el inicio 0 N=104 Dispareunia N=118 N=122 N=120 -0. 2 -0. 4 -0. 6 -0. 8 -1 -1. 2 -1. 4 * * placebo 60 mg OSP *P<0. 05, comparado con placebo. Puntuación: no (=0), leve (=1), moderado (=2) y severo (=3) Una puntuación menor, significa mejoría 47 Bachmann GA, et al. Menopause. 2010; 17: 480 -486

CONCLUSION • Estrogenos orales o vaginales son efectivos para la atrofia vaginal • Aplicación vaginal es preferible si no se necesita la sistemica • Si la aplicación es vaginal no se necesita usar progestagenos • Aunque los estudios no superan el año, el uso de estrogenos vaginales parecen ser seguros • Nuevos tratamientos dan otras posibilidades