ATIVIDADE DA TERAPIAALVO NAS METSTASES CEREBRAIS CLARISSA BALDOTTO

ATIVIDADE DA TERAPIA-ALVO NAS METÁSTASES CEREBRAIS CLARISSA BALDOTTO DIRETORA MÉDICA – AMERICAS ONCOLOGIA INSTITUTO COI SBOC e GBOT Novembro 2017.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES • Participação em advisory boards: • Pfizer, Astra. Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Roche, BMS, MSD, Eli Lilly • Atividades educacionais e patrocínios para congressos: • Roche, Astra. Zeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, BMS, MSD, Boehringer-Ingelheim • Financiamento Pesquisa • PRONON - MS • Ações • Clínicas Oncológicas Integradas - COI

ESTAMOS VENDO MAIS PACIENTES COM CARCINOMATOSE PERITONEAL

INCIDÊNCIA • 10 -20% dos pacientes com câncer desenvolvem metástases cerebrais • Aumento da incidência com melhores terapias sistêmicas e melhor diagnóstico 5% LM 9% LM : EGFR +

INCIDÊNCIA • Estudos sugerem 25% de incidência inicial de metástases cerebrais em pacientes com mutação de EGFR e ALK • A taxa de recaída em SNC também é alta (30 -60% EGFR e 40 -70% ALK) J Clin Oncol 31: 895 -902, 2013

INCIDÊNCIA Brain mets in EGFR wt: 28. 2% Brain mets in EGFR mut : 39. 2% LM in EGFR wt: 1. 7% LM in EGFR mut : 9. 4 % • J Thorac Oncol 2015; 10(12): 1754 -61 LM disease incidence in del 19 (9, 2% [53 de 576]) patients was similar to L 858 R (11. 0% [56 de 511])

INCIDÊNCIA • Incidência ao diagnóstico – pacientes com ALK e ROS-1 positivos Brain metastases Gainor et al. , JCO Precision Oncol 2017 Aug 14 Any extrathoracic metastases

PROGNÓSTICO

PROGNÓSTICO J Clin Oncol 30: 419 -425, 2012

PROGNÓSTICO GPA com marcadores moleculares Sperduto, JAMA Oncol 2016

IMPACTO DA TERAPIA-ALVO § 348 pacientes com câncer de pulmão (91 com mut +) §Análise univariada de SG: número de metástases e lesões extra-cranianas sem impacto em pacientes com mutação driver Balasubramanian. ASCO 2016

MITOS e VERDADES

MEDICAMENTOS NÃO CONSEGUEM ATRAVESSAR A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA!

§ Micrometástases cerebrais(< 0. 25 µm): sem romper BHE § BHE tem um papel promotor de metástases cerebrais: proteção contra vigilância imunológica e quimioterapia § Não há difusão da maioria das drogas citotóxicas § Quimioterapia adjuvante não protege contra o desenvolvimento de metástases cerebrais § Metástases em parênquima cerebral: ruptura heterogênea da BHE § Angiogênese com neovascularização(VEGF) § Aumento da permeabilidade e melhor difusão das drogas (mas em níveis menores do que a terapia sistêmica Eichler, Nat Rev Clin Oncol 2011; Wilhelm, Int J Mol Sci 2014; Steeg, Nat Rev Cancer 2011

PENETRAÇÃO DAS DROGAS EM SNC Inibidores de TKI em câncer de pulmão

AURA 3: DESENHO DO ESTUDO E SUBGRUPO Mx SNC Locally advanced or metastatic NSCLC with disease progression and EGFR T 790 M mutation after firstline EGFR TKI therapy; ≤ 1 line of therapy for advanced NSCLC (N = 419) Osimertinib 80 mg QD (n = 279) Platinum/Pemetrexed Chemotherapy (n = 140) CNS Full Analysis Set CNS Evaluable for Response (measurable and nonmeasurable CNS metastases) Set (≥ 1 measurable CNS metastasis) n = 75 (27%) n = 30 (11%) n = 41 (29%) n = 16 (11%) Endpoints: CNS ORR; CNS Do. R; CNS PFS 2 prespecified analysis sets in pts with CNS metastases at baseline: full analysis set and evaluable for response set Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA 3: CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO Osimertinib (n = 75) CT (n = 41) 59 (34 -82) 59 (20 -79) Male, % 45 29 Race, % § White § Asian § Other 31 68 1 20 80 0 WHO PS, % § 0 § 1 29 71 34 66 EGFR mutations, % § Ex 19 del § L 858 R § Other 64 36 0 49 41 7 Adenocarcinoma histology, % 99 100 Brain radiotherapy before study entry, % 34 49 Characteristic Median age, yrs (range) Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA 3: TAXA DE RESPOSTA E DURAÇÃO DE RESPOSTA §In c. EFR set, osimertinib significantly associated with improved ORR Endpoint CNS ORR, % (95% CI) Osimertinib (n = 30) Chemotherapy (n = 16) OR (95% CI) 70 (51 -85) 31 (11 -59) 5. 13 (1. 44 -20. 64); P =. 015 6. 1 8. 9 (4. 3 -NC) 5. 7 (NC-NC) Median time to CNS response, wks Median Do. R, mos (95% CI) §In c. FAS, CNS ORR better with osimertinib regardless of previous radiotherapy, but numbers small Osimertinib (n = 75) Chemotherapy (n = 41) Brain radiotherapy within 6 mos of randomization 64 (35 -87) (n = 14) 22 (2 -60) (n = 9) No brain radiotherapy or radiotherapy ≥ 6 mos before randomization 34 (23 -48) (n = 61) 16 (5 -33) (n = 32) CNS ORR, % (95% CI) Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA 3: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO EM SNC §SLP em SNC melhores com osimertinib Median PFS, Mos CNS PFS in c. FAS Osimertinib Chemotherapy HR (95%CI) 11. 7 (n = 75) 5. 6 (n = 41) 0. 32 (0. 15 -0. 69); P =. 004 PFS in AURA-3 total population § Pts with CNS metastases 8. 5 (n = 93) 4. 2 (n = 51) 0. 32 (0. 21 -0. 49); P <. 001 § Pts with no CNS metastases 10. 8 (n = 186) 5. 6 (n = 89) 0. 40 (0. 29 -0. 55); P <. 001 Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA 3: RESPOSTA EM DOENÇA LEPTOMENÍNGEA § 7 pacientes com doença leptomeníngea – 4 com resposta Pt RT at Baseline Best Objective Response LANO (RANO-LM Score) CNS (RECIST v 1. 1) Systemic (RECIST v 1. 1) 1 No CR CR PR 2 No CR PR PR 3 No PR SD SD 4 No PR SD SD 5 No SD SD PR 6 Yes SD SD SD 7 Yes SD SD SD Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

BLOOM: RESPOSTA EM DOENÇA LEPTOMENÍNGEA Abst 2020: Eficácia do Osimertinib em doença leptomeningea e EGFR mutado (BLOOM trial) - 32 pacientes que tinham usado TKI antes - Dose 160 mg - Imagem com 12 semanas: 23 responderam e 10 com doença estável - 8 pacientes sintomáticos: 7 com melhora clínica e 1 paciente estável - No de cópias de DNA tumoral mutante reduziu em 57%

ALEX: Phase III trial SEGMENTO 3 - ATUAL Stratified by ECOG PS (0/1 vs 2), race (Asian vs non-Asian), brain metastases (yes vs no) Pts with advanced or metastatic ALK+ NSCLC, no previous systemic therapy for advanced disease, ECOG PS 0 -2 (N = 303) • • • Alectinib 600 mg BID PO (n = 152) Crizotinib 250 mg BID PO (n = 151) No crossover allowed Primary endpoint: PFS by investigator review Secondary endpoints: PFS by IRC, time to CNS progression, ORR, Do. R, OS, safety Median duration of follow-up at time of analysis, alectinib: 18. 6 mos (range: 0. 5 -29. 0 mos); crizotinib: 17. 6 mos (range: 0. 3 -27. 0 mos) Peters S, et al. N Engl J Med. 2017; [Epub ahead of print].

ALEX: Características da População SEGMENTO 3 - ATUAL Characteristic Alectinib (n = 152) Crizotinib (n = 151) Median age, yrs (range) 58 (25 -88) 54 (18 -91) Male, n (%) 68 (45) 64 (42) Race, n (%) § Non-Asian § Asian 83 (55) 69 (45) 82 (54) 69 (46) 142 (93) / 10 (7) 141 (93) / 10 (7) Smoking status, n (%) § Nonsmoker § Former smoker § Current smoker 92 (61) 48 (32) 12 (8) 98 (65) 48 (32) 5 (3) Histology, n (%) § Adenocarcinoma § Other 137 (90) 15 (10) 142 (94) 9 (6) ECOG PS 0 -1 / 2, n (%)

ALEX: Características da População SEGMENTO 3 - ATUAL Alectinib (n = 152) Crizotinib (n = 151) CNS metastases by IRC, n (%) § Present § Absent 64 (42) 88 (58) 58 (38) 93 (62) CNS metastases treatment, n (%)* § None § Whole-brain RT § Radiosurgery § Other § Brain surgery 37 (58) 17 (27) 5 (8) 4 (6) 1 (2) 36 (62) 16 (28) 4 (7) 1 (2) CNS Disease At Baseline *Crizotinib n = 58, alectinib n = 64.

ALEX: Sobrevida Livre de Progressão SEGMENTO 3 - ATUAL Subgroup Overall Age, Yrs < 65 ≥ 65 Sex Female Male Ethnicity Asian Non-Asian Smoking status Active smoker Nonsmoker Past smoker ECOG PS 0 1 2 CNS Mets at baseline Yes No Prior Brain Radiation Yes No Events/Pts, n 164/303 HR (95% CI). 48 (0. 35 -0. 66) 125/233 39/70 . 48 (0. 34 -0. 70). 45 (0. 24 -0. 87) 91/171 73/132 . 39 (0. 25 -0. 60). 61 (0. 38 -0. 98) 72/138 92/165 . 46 (0. 28 -0. 75). 49 (0. 32 -0. 75) 12/17 103/190 49/96 1. 16 (0. 35 -3. 90). 44 (0. 29 -0. 66). 42 (0. 23 -0. 77) 44/97 105/186 15/20 . 40 (0. 21 -0. 77). 48 (0. 32 -0. 71). 74 (0. 25 -2. 15) 78/122 86/181 . 40 (0. 25 -0. 64). 51 (0. 33 -0. 80) 26/47 138/256 . 33 (0. 14 -0. 74). 52 (0. 36 -0. 73) 10 1 0. 1 Alectinib better Peters S, et al. N Engl J Med. 2017; [Epub ahead of print]. Crizotinib better

ALEX: SEGMENTO 3 - Tempo ATUAL para Progressão em SNC CNS Progression, no Previous Systemic PD Alectinib (n = 152) Crizotinib (n = 151) Pts with event, n (%) 18 (12) 68 (45) Cause-specific HR (95% CI) P value 0. 16 (0. 10 -0. 28) <. 0001 Cumulative Incidence of CNS Progression 60 Cumulative Incidence (%) § Competing risk of CNS progression, non-CNS progression, and death based on first event was analyzed Crizotinib, 12 -mo cumulative incidence rate: 41. 4% (95% CI; 33. 2 -49. 4) 50 40 30 20 Alectinib, 12 -mo cumulative incidence rate: 9. 4% (95% CI; 5. 4 -14. 7) 10 0 0 6 12 18 Mos Peters S, et al. N Engl J Med. 2017; [Epub ahead of print]. 24 30

ALEX: Respostas SEGMENTO 3 - ATUAL Alectinib (n = 152) Crizotinib (n = 151) HR (95% CI) P Value 82. 9 (76. 0 -88. 5) 75. 5 (67. 8 -82. 1) -- . 09 CR, n (%) 6 (4) 2 (1) PR, n (%) 120 (79) 112 (74) SD, n (%) 9 (6) 24 (16) NR (NR) 11. 1 (7. 9 -13. 0) 0. 36 -- Response (ITT Population) Investigator-assessed ORR, % (95% CI) Median Do. R, mos (95% CI) Response (Pts With Baseline Measurable CNS Lesions) Alectinib (n = 21) Crizotinib (n = 22) IRC-assessed CNS response, % (95% CI) 81 (58 -95) 50 (28 -72) 8 (38) 1 (5) 17. 3 (14. 8 -NE) 5. 5 (2. 1 -17. 3) CNS CR, n (%) Median Do. R, mos (95% CI) Peters S, et al. N Engl J Med. 2017; [Epub ahead of print].

LORLATINIBE EM METÁSTASES CEREBRAIS SEGMENTO 3 - ATUAL 70 60 Prior crizotinib IC ORR 25/37 (68%) 70 60 Prior 2 nd gen ALK TKI IC ORR 5/12 (42%) 70 60 50 50 50 40 40 40 30 30 30 20 20 20 10 10 10 0 ‒ 10 ‒ 20 ‒ 30 ‒ 40 ‒ 50 ‒ 60 ‒ 70 ‒ 80 ‒ 90 ‒ 100 ≥ 2 prior ALK TKIs IC ORR 40/83 (48%) Solomon et al. , WCLC 2017

LORLATINIBE EM METÁSTASES CEREBRAIS SEGMENTO 3 - ATUAL PACIENTES COM FALHA A PELO MENOS 1 LINHA DE TKI Total Number Confirmed ORR Number with CNS metastases Confirmed Intracranial ORR ≥ 1 prior 2 nd gen TKI 138 38% 95 47% Alectinib 74 35% 45 44% Ceritinib 73 34% 60 45% Brigatinib 13 46% 9 44% Other 6 33% 5 60% Felip et al. , ESMO 2017

ROS-1, CRIZOTINIBE SEGMENTO 3 - ATUAL E METÁSTASES CEREBRAIS • Pacientes com metástases Advanced ROS 1 -rearranged NSCLC patients who treated with crizotinib (n = 53) cerebrais pré-tratamento com crizotinibe: 24. 5% (13/53) • 6 pacientes sem metástases cerebrais progrediram no cérebro Patients with baseline brain metastases(n = 13) Patients without baseline brain metastases (n = 40) em vigência de crizotinibe • Entre os 27 pacientes que Prior brain radiotherapy +crizotinib (n = 6) Crizotinib (n = 7) progrediram, 12 (44. 4%) pacientes apresentaram progressão em SNC Brain progression (n=2) Brain progression (n=4) Brain progression (n=6) MA 07. 04: WCLC 2017

ROS-1, CRIZOTINIBE SEGMENTO 3 - ATUAL E METÁSTASES CEREBRAIS • A presença de metástases cerebrais previamente ao início de crizotinibe se correlcionou com pior SG e SLP • Não houve direfença de SLP intracraniana entre pacientes com tratamento prévio local x sem tratamento (12, 5 m x 11 m; p=0, 790 Crizotinb All patients with baseline brain metastases Overall (n=13) Prior radiotherapy (n=6) No radiotherapy (n=7) BM ORR, % 84. 6 100 71. 4 Complete response, n (%) 6 (46. 2) 5 (83. 3) 1 (14. 3) Partial response, n (%) 5 (38. 5) 1 (16. 7) 4 (57. 1) Stable disease, n (%) 1 (7. 7) 0 (0. 0) 1 (14. 3) Progressive disease, n (%) 1 (7. 7) 0 (0. 0) 1 (14. 3) MA 07. 04: WCLC 2017

ROS-1 E METÁSTASES CEREBRAIS SEGMENTO 3 - ATUAL Entrectinib (+/- prior crizotinib) Lorlatinib (+/- prior crizotinib) IC ORR 14/25 (56%) 70 60 50 40 30 20 10 0 ‒ 10 No. with CNS metastases No. with confirmed responses Confirmed ORR 11 7 64% # ‒ 20 ‒ 30 ‒ 40 ‒ 50 ‒ 60 ‒ 70 ‒ 80 ‒ 90 # # ‒ 100 # # Previously received crizotinib Solomon et al. , WCLC 2017; Ignyta data as of Dec 16, 2016 https: //ignyta. com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/

PENETRAÇÃO DROGA ALVO - SNC RADIOTERAPIA PARA AUMENTAR A PENETRAÇÃO EM SNC COM MC SEM MC Oncotarget. 2015 Apr 10; 6(10): 8366

METÁSTASE CEREBRAL= TERAPIA LOCAL

C NCER DE PULMÃO É UMA DOENÇA SISTÊMICA

A ATIVIDADE DA DROGA IMPORTA TEMOZOLAMIDA • Baixa taxa de resposta como agentes isolado • Melanoma: 13. 5%; Pulmão (NSLCC): 0 -8% Nº de pacientes Tratamento prévio Resposta Abrey LE, et al 41 RT ± QT 2 Cristodoul ou C, et al 28 RT + QT 1 Freidman HS, et al 52 RT 3 Siena S, et al 63 QT 5

ATIVIDADE CEREBRAL – TERAPIA SISTÊMICA Regime drogas CPNPC Terapia Prévia No pacientes Resposta Intracraniana Resposta Extracraniana Cisplatina Etoposide Ausente 43 30% 7% RC 75% Carboplatina Etoposide 42% QT 18 17% ≥ 17% Carboplatina Paclitaxel Ausente 6 20% Cisplatina Paclitaxel Vinorelbina Ausente 11 18% 36% Cisplatina Paclitaxel Gemcitabina Ausente 15 53% 60% Vinorelbine Gemcitabina Carboplatina Ausente 20 45% 25% Gefitinibe - 14 42% 50%