ATHEROSCLEROSIS I Pathogenezis lipidelmlet gyullads SZOLLR LAJOS KRLETTANI

ATHEROSCLEROSIS I. Pathogenezis, lipidelmélet, gyulladás SZOLLÁR LAJOS KÓRÉLETTANI INTÉZET SEMMELWEIS EGYETEM BUDAPEST 2007

Az artériafal kétféle szerkezeti változása: Ø Korral összefügő falvastagodás, „keményedés” és a „merevség” (stiffness) növekedése: ARTERIOSCLEROSIS Ø Atherosclerotikus plaque képződés: ATHEROSCLEROSIS P. Holvoet ISA 2006

Az atherosclerosis kialakulásának szakaszai

Halálokok Magyarországon 2003 -ban. A halálozások felét a keringési (évi 70 000, azaz minden 8. percben elvesztünk egy honfitársat), negyedét (33 500) a rosszindulatú daganatos betegségek okozzák

Magyarország lakosságának eü. állapota ÁNTSZ 1999

Az atherosclerosis klinikai megjelenése • A koszorús erek betegségei • Angina pectoris, myocardialis infarctus, hirtelen szívhalál • Cerebrovascularis betegségek – Transient ischaemic attack (TIA) , stroke • Perifériás érbetegségek – Intermittent claudicatio, gangrena

Koszorúér-betegség. A kontraszt-anyagos arteriogram kritikus szűkületet mutat a bal leszálló ágban.

Cerebrovaszkuláris betegség. Carotis angiogram: atherosclerotikus szűkület az a. carotis interna-ban

Perifériás érbetegség. Arteriogram: az iliofemoralis (bal) and femoralis (jobb) artériákban irreguláris szűkűlet atherosclerotikus plaque-ok következtében

Szűkületet okozó atherosclerotikus plaque szövettani képe

Az atherosclerotikus plaque anatómiája Intima Fibrozus sapka Lipid mag Lumen Media – T lymphocyta – Macrophag habos sejt (tissue factor+) – “Aktivált” simaizomsejt – Normál simaizomsejt Libby P. Lancet. 1996; 348: S 4 -S 7.

Makrofágok a plaque-ban

Az atherogenesis történeti modellje Küszöb Évtizedek Évek-Hónapok ép szubklinikusl Hónapok-Napok szimptomás Intima Media Lumen Plaque • • • Stabil angina Stabil plaque-ok szűkülettel Egyszerű diagnosztika (EKG, angiográfia) Ritka MI Bevált kezelés Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913; 56: 379 -404.

Atherosclerosis and Plaque Formation (1)

Atherosclerosis and Plaque Formation (2)

Atherosclerosis and Plaque Formation (3)

Atherosclerosis and Plaque Formation (4)

Aortic Atherosclerotic Lesions: Mild, Severe, and Advanced

Complications of Atherosclerosis: Calcification

Complications of Atherosclerosis: Aortic Aneurysm

Complications of Atherosclerosis: Intraplaque Hemorrhage

Complications of Atherosclerosis: Plaque Rupture

Complications of Atherosclerosis: Thrombosis

Új paradigma Küszöb Évtizedek Évek-Hónapok ép szubklinikus Hónapok-Napok szimptomás Thrombus Intima Media Lumen Plaque • • • Instabil angina Instabil plaque szűkület nélkül Komplikált diagnózis (IVUS, MRI) Gyakori MI hirtelen halállal Megelőzhető?

Nem obstructív atheromatosus plaque egy koszorúérben

Instabil és stabil plaque-ok

Rupturára hajlamos plaque jellemzői Fibrozus sapka Media Lumen Lipid mag részlet “Vulnerabilis” plaque – T lymphocyta Lumen Lipid mag – Macrophag habos sejt (tissue factor+) – “Aktivált” simaizomsejt (HLA-DR+) “Stabil” plaque Libby P. Circulation. 1995; 91: 2844 -2850. – Normális simaizomsejt

Atherosclerosis: Progresszív folyamat Normal Fatty Streak Fibrous Plaque Occlusive Atherosclerotic Plaque Rupture/ Fissure & Thrombosis Unstable Angina MI Coronary Death Stroke Clinically Silent Effort Angina Claudication Increasing Age Critical Leg Ischemia

Thrombus-képződés vulnerábilis plaque esetén

Teljes occlusio plaque + thrombus következtében

Instabil Coronaria Arteria Plaque Fissurák a fibrozus sapkában Davies MJ. Circulation. 1996; 94: 2013 -2020.

Atheroma Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 14; 1995.

Képalkotó eljárások Carotid IMT IVUS-PAV QCA-% stenosis CMR

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Sudan-stained LDLR -/mouse aorta and corresponding autoradiograph of antibodies to epitopes of ox-LDL. Shaw et al. , Art Scler Thromb Vasc Biol 21: 1333, 2001

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Framingham Tanulmány: Összefüggés a koleszterin-szint és a CHD kockázat között CHD incidencia per 1000 150 125 100 75 50 25 0 <204 (<5. 3) 205 -234 (5. 3 -6. 1) 235 -264 (6. 1 -6. 8) 265 -294 (6. 8 -7. 6) >295 (>7. 6) Szérum össz cholesterin, mg/d. L (mmol/L) Castelli WP. Am J Med. 1984; 76: 4 -12

A nagy koleszterin-szint a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezője • Nagy koleszterinszint együtt jár az alábbiak fokozott kockázatával: • Össz • CHD • Stroke 50 CVD halálozási arány* – CHD és MI – Újabb infarktus – Szélütés – CVD halálozás 40 Multiple Risk Factor Intervention Trial (N=350, 977) 30 20 10 0 <160 *Nyers halálozási mutató (per 10, 000 személy/év) 160– 199 200– 239 240 Serum cholesterin (mg/dl) CVD = cardiovascular disease Kannel WB Am J Cardiol 1995; 76: 69 C-77 C; Anderson KM et al JAMA 1987; 257: 2176 -2180; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971; 74: 1 -12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992; 152: 1490 -1500.

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

OECD Health Data 2003

Cholesterin és CHD: Seven Countries („Hét Ország”) Study 30 25 20 CHD halálozás 15 (%) Észak-Európa USA Dél-Európa, Szárazföld Dél-Európa, Mediterran Szibéria Japán 10 5 0 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 (2. 60) (3. 25) (3. 90)(4. 50) (5. 15) (5. 80)(6. 45) (7. 10) (7. 75) (8. 40) (9. 05) TC mg/d. L (mmol/L)

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Per 1, 000 személy-év CHD incidencia a Japánban töltött évek száma szerint 12 * 8 * 4 0 CHD < 1év Végzetes CHD 1 -9 év * p < 0. 001 < 1 év Japánban 10+ év

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Proportional Reduction in MCE by Mean Reduction in LDL-C 50 40 30 % 20 10 0 0. 5 1. 0 1. 5 Reduction in LDL cholesterol (mmol/L) CTT Collaborators. Lancet 2005; 366: 1267 -78 2. 0

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

A CHD halálozás szoros összefüggést mutat a napi átlagos koleszterin-bevitellel

Az étrend telített zsírsav-tartalma és a CHD megbetegedés+halálozás összefüggése a „Hét Ország” vizsgálatban

Associations Between the Percent of Calories Derived from Specific Foods and CHD Mortality in the 20 Countries Study* Food Source Correlation Coefficient† Butter 0. 546 All dairy products 0. 619 Eggs 0. 592 Meats 0. 561 Sugar and syrup 0. 676 Grains, fruits, and vegetables -0. 633 *1973 data, all subjects. From Stamler J: Population studies. In Levy R: Nutrition, Lipids, and CHD. New York, Raven, 1979. †All coefficients are significant at the P<0. 05 level.

Changes in mortality for CHD, stroke and non-CVD in the USA since 1950

A „korfüggő” CHD halálozás csökkenése az USÁ-ban 19681978 között

Lipid (infiltrációs) hipotézis Endothel károsodás (response to injury) Monoklonális sejtburjánzás elmélete Az egyesítő “elmélete”

Az atherogenezis folyamata • Az LDL infiltrációja az artérifalba • Az LDL „csapdába” esése • Az LDL módosulása, oxidációja • A „módosult” LDL felvétele, bekebelezése a makrofágok által – „Habos” sejt – Zsíros csík (Fatty streak) • Fibrozus plaque

Az LDL infiltrációja a subendothelialis térbe

Az ox-LDL kulcsszerepe az atherogenezisben: kemotaxis (I), migráció-gátlás (II), „habos” sejt, citotoxicitás (IV)

Makrofág – „habos” sejt átalakulás

VÉR Oxidatív Stress and Macrophag-Habos sejt átalakulás: a Ying és a Yang Antioxidansok EC E-vitamin Carotenoidok Flavonoidok CE Monocyte LDL Cholesterol Efflux HDL (adherencia) UC transzport (migratio) retenció (differenciáció) Antioxidans LDL (GSH) Antioxidansok ció dá oxi CE CE Oxygenases (NADPH-Ox) Macrophag LDL Receptor CE Ox-LDL Scavenger Receptor Simaizomsejtek CE ”Habos” sejt

LDL receptor – scavenger receptor

A lipoproteinek és az atherosclerosis

Lipid (infiltrációs) hipotézis Endothel károsodás (response to injury) Monoklonális sejtburjánzás elmélete Az egyesítő “elmélete”

Response to injury hypothesis „Válasz a sérülésre” elmélet

Az atherosclerosis: egy gyulladásos rendellenesség • A legkorábbi atherosclerotikus laesio, a „zsíros infiltráció” („fatty streak”), macrophag - és T- lymphocyta gazdag • Az endothelium egy aktív szerv, mely termel is és válaszol is a gyulladás mediátoraira. • A cytokinek befolyásolják a plaqueképződésben résztvevő sejteket és folyamatokat.

Az atherosclerotikus plaque kialakulása Endothel-sérülés A sérülésre adott protectív válaszok növelik az adheziós molekulák termelődését Monocyták and T lymphocyták kitapadnak az endothelialis sejtek „ragadós” felszínére, majd Migráció az artériafalon át a szubendothelialis térbe A macrophagok felveszik az oxidált LDL-t Lipid-dús habos sejtek keletkeznek Zsíros infiltráció és plaque

Cytokinek szerepe az atherothrombosisban

Az ‘aktívált’ endothelium cytokinek (pl. IL-1, TNF- ) CELLULARIS chemokinek (pl. MCP-1, IL-8) ADHÉZIÓS MOLEKULÁK növekedési faktorok (pl. PDGF, FGF) Odavonzza a monocytákat és a T lymphocytákat melyek kitapadnak az endothelialis sejtekhez Sejt-profirációt indukál és prothrombotikus álllapotot hoz létre Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999; 1(Suppl T); T 19 -26.

Endothel felszín és diszfunkció in: Atherosclerosis – Macrophage/ www. images. md

A kockázati tényezőktől az endothel károsodáson át a klinikai végpontig LDL-C BP Kockázat Diabetes Dohányzás Szívelégtelenség Oxidatív stress Endothel dysfunctio NO PAI-1 Lokális mediatorok VCAM Endothelium ICAM cytokinek Thrombosis Inflammatio Vasoconstrictio Szöveti ACE-Ang II Növekedési factor matrix Vascularis laesio and remodelling Proteolysis Plaque ruptura Klinikai végpont NO = nitric oxide Adapted from Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994; 330; 1431– 1438.