Aterosklerza patofyziolgia Biomedicnska fyzika 2020 Prof MUDr Marin

Ateroskleróza - patofyziológia Biomedicínska fyzika 2020 Prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. Ústav patologickej fyziológie LF UK Bratislava

Ateroskleróza – závažnosť ochorenia V ekonomicky rozvinutých krajinách je AS a jej komplikácie – najmä ICHS - hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti u mužov aj žien ICHS je aj v SR najčastejšou príčinou smrti – až 55 % úmrtí ročne, u mužov je príčinou každého druhého úmrtia Ochorenie má celospoločenské dôsledky - zdravotné - sociálne-ekonomické - znižuje kvalitu života pacienta i jeho okolia

Ateroskleróza chronický zápal s účasťou nepriaznivo modifikovaných lipoproteínov, makrofágov, T-ly, endotelových bb. , bb. hladkých svalov ciev ochorenie veľkých a stredných artérií ochorenie cievnej steny (intimy) s tvorbou aterómov (atero – ovsená kaša) a tvrdého obalu (sclerosis – zatvrdnutie), plak chronické ochorenie ciev s manifestáciou v predispozičných miestach (bifurkácie, ohyby, zúženie) trvalé zmeny cievnej steny – striedanie relatívneho pokoja a rýchlej evolúcie patologického procesu ochorenie vzniká vzájomným pôsobením vnútorných a vonkajších vplyvov etiopatogenéza sa mení novými poznatkami - najmä v imunopatológii

AS brušnej aorty

Ateroskleróza - arterioskleróza ateroskleróza je užší pojem - znamená prítomnosť atero – sklerotických zmien cievy (ateróm, fibrózny plak) aterosklerotické zmeny postihujú najčastejšie intimu veľkých a stredných ciev arterioskleróza je širší pojem postihuje menšie artérie a arterioly patomechanizmus arteriosklerózy je odlišný ako pri ateroskleróze (DM, dna, médiokalcinóza a i. )

Teórie vysvetľujúce aterosklerózu Poškodenie (dysfunkcia) endotelu Zmenená funkcia lipoproteínov Oxidačný stres – zmena LDL na ox. LDL Klonová proliferácia bb hladkých svalov ciev Chronické infekcie Autoimunitné ochorenie . .

Poškodenie endotelu a jeho dysfunkcia poškodenie endotelu tepien • turbulentné prúdenie krvi (apoptóza) • laminár ne prúdenie - zvýšené alebo znížené šmykové napätie (5 -20 dyn/cm 2) • zvýšený TK na stenu ciev pri hypertenzii • „škridlová“ doliehavosť endotelu • chronický zápal (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, E -B vírus, cytomegalovírusy, parazity) • pôsobenie rizikových faktorov (akútne – infekcia, lokálna imunitná reakcia, H 2 O 2, kyslíkové radikály, chronické zápaly) - ukladanie tukových látok v cievnej stene - akumulácia lipoproteínov (ox. LDL)- zvýšená väzba na makromolekuly extracelulárneho matrixu, makroskopicky tukové prúžky, mikroskopicky – penové bunky (1. stupeň

Patologicko-anatomický podklad AS Východiskový stav – histologicky norma Infiltrácia makrofágov, penové bb. Väzba lipidov na extracelulárnu matrix, ložiská Tukové prúžky (nahromadenie penových bb) Intermediárna fáza – tukové prúžky + extracelulárne depozity lipidov Ateróm s lipidovým jadrom – tukové prúžky + extracelulárne lipidové jadro Fibroateróm s väzivovo krytými lipidovými jadrami + kalcifikácia, fibrotizácia Kombinovaná lézia – fisúra, ruptúra plaku, hematóm/hemorágia, trombus

Rast AS plaku a/ začiatočné štádium – endotelová dysfunkcia, reverzibilné tukové prúžky b/ plak rastie excentricky, vytláča stenu, zachováva priesvit c/ aktivovaný zápal (monocyty, T-ly, destabilizácia plaku d/ mikrofisúra, nástup trombózy e/ adekvátna aktivácia fibrinolýzy, organizácia nástenného trombu, fibrotizácia (stabilizácia) plaku. Priesvit sa zužuje! f/ fibrinolýza je neúčinná, masívna trombóza, lúmen sa zužuje, hrozí oklúzia!

AS - korelácia Pat. Anat : Klinika Pat. Anat nález Klinický ekvivalent ____________________ Tukové prúžky bez klinických prejavov Fibrózne plaky bez klinických prejavov Komplikované lézie bez klinických prejavov Stabilný AS plak stabilná angina pectoris Nestabilný AS plak nestabilná ang pectoris Ruptúra plaku, trombóza IM, NKS, iktus

Aterosklerotické plaky – stabilné a nestabilné Zužujú lúmen (priesvit cievy) koncentricky al. excentricky 1. stupeň – do 25 % 2. stupeň – do 50 % 3. stupeň – do 75 % 4. stupeň – nad 75 % Dôsledky - hemodynamické - trombotické

Bunková infiltrácia cievnej steny • adhézia T-ly, monocytov a trombocytov na endotel • migrácia T-ly, monocytov a hladkosvalových bb do intimy • premena monocytov na makrofágy • makrofágy pohltia oxidovaný komplex lipoproteínov a bielkovinovú časť odbúrajú, cholesterol uskladňujú a kumulujú • penové bunky

Stupeň poškodenia steny cievy pri AS • makrofágy nadobudnú nadmernú veľkosť a menia sa na penové bunky • usadzujú sa vo vnútornej stene cievy (intime) a sú podkladom tukových prúžkov (môžu sa tvoriť už v raných fázach života, možná regresia. . . ) • svalové bunky proliferujú a secernujú extracelulárnu matrix • hladkosvalové bunky v intime spôsobujú produkciu kolagénu a elastínu, čo je podstatou sklerotizácie cievy • na poškodenej stene cievy sa môžu zachytávať krvné doštičky a tvorí sa krvná zrazenina trombus, ktorá zväčšuje plak a riziko pre pacienta

Mechanizmy pri ruptúre plaku Veľkosť a konzistencia ateromatózneho jadra Hrúbka a integrita fibróznej čiapky Zápalové zmeny vo fibróznej čiapke (oslabenie) Zníženie odolnosti („únava“) fibróznej čiapky voči miestnym hemodynamickým vplyvom Tvar (nerovnosť, fissúry. . . ) fibróznej čiapky

Ateroskleróza ako infekčná choroba • Pôvodca infekcie sa viaže na receptory podobné TOLL, ktoré pôsobia v prirodzenej obrane organizmu (PRR - receptory rozpoznávajúce motívy) • TOLL 1, -2 a -4 sú na povrchu endotelových bb. • zápalovo-degeneratívny proces spúšťajú niektoré baktérie, vírusy, parazity • expresia TOLL receptorov • aktivácia spôsobí nadprodukciu prozápalových cytokínov a • proliferáciu hladkosvalových bb. • výsledok chronický zápal • chronické infekcie – celková zápalová reakcia (zápalové markery CRP, cytokíny IL 6, IL 18, TNF, adhezívne molekuly, reaktanty akútnej fázy. . . ) – ch. bronchitída, periodontitída • endotelová dysfunkcia

Imunologická hypotéza aterosklerózy podstatou je nedostatočne regulovaná lokálna imunitná odpoveď (receptory rozpoznávajúce motívy PRR – stimulácia k obrannej zápalovej reakcii, LPS na povrchu baktérií, ox. LDL, ťažké kovy, teplota, žiarenie. . . ) Včasné zmeny pri iniciácii AS - lymfoidné bb (pomocné T-ly CD 4+, sekrécia prozápalových cytokínov (TNF, IFN-gama, IL-2) - makrofágy - hladkosvalové bb Stimuly, kt. urýchľujú aterogenézu, zvyšujú migráciu bb. do intimy – primárne v oblastiach AS lézií (VALT – vascular associated lymphoid tissue)

Ateroskleróza ako autoimunitná choroba Zvýšený výskyt AS pri systémovom lupus erythematosus, reumatoidnej artritíde, vaskulitídach Čo podporuje teóriu autoagresívnej reakcie: - špecifické autoantigény (Hsp 60/65, ox. LDL, beta 2 GP-1) - aktívna imunizácia exp. zvierat - autoprotilátky proti Hsp 60/65, beta 2 GP 1 urýchľujú proces AS, proti ox. LDL majú protektívny vplyv - pasívny prenos AS pomocou T-ly (špecifické anti-Hsp 60 a anti beta 2 GP 1 T-ly) - imunomodulačná liečba znižuje exp. AS u myší

Ateroskleróza – hlavné rizikové faktory Dyslipidémia Hypertenzia Diabetes mellitus Pohlavné rozdiely Metabolický syndróm (inzulínová rezistencia) Obezita Rodinná predispozícia – genetická záťaž Systémový zápal Fajčenie cigariet Nízka fyzická aktivita Psychický stres

KV riziko: fajčenie, hypertenzia, hypercholesterolémia (Framinghamská srdcová štúdia)

Rizikové faktory aterosklerózy Zreteľná súvislosť - hypercholesterolémia, LDL, VLDL - nízka koncentrácia HDL - arteriálna hypertenzia - vysoká konc. lipoproteínu (a) - diabetes mellitus - vyšší výskyt u mužov - pozitívna rodinná anamnéza

Rizikové faktory aterosklerózy Pozitívna korelácia - hyperfibrinogenémia - hyperhomocysteinémia - fajčenie cigariet (nikotinizmus) - obezita - fyzická nečinnosť - obdobie menopauzy - infekcie (Chlamydia pn. , H. pylori, cytomegalovírus, Coxsackie vírusy a i. )

Vzťah rizikových faktorov k zrážaniu krvi Zvýšená hladina fibrinogénu Zvýšená hladina inhibítora aktivátora plazminogénu (PAI-1) Apolipoproteín a - Lp(a) sa viaže –S-S- mostíkom na apolipoproteín B častíc LDL Lp(a) súťaží s plazminogénom o väzbu na fibrín – inhibuje fibrinolýzu a napomáha trombóze Homocysteín – zvýšené hladiny korelujú so sklonom k trombóze (mechanizmus neznámy)

Zúženie cievy (stenóza) Zužovanie dvojakým spôsobom: - postupný nárast AS plaku (kolaterálna cirkulácia, bez ischemickej nekrózy - náhle upchanie cievy (ischemická nekróza) * nástenný trombus na AS plaku * krvácanie do plaku * prevalenie AS plaku do lumenu

Typy stenóz - stabilná (koncentrická (10 -20 %), excentrická jednoduchá (70 -80 %) - nestabilná (excentrická vulnerabilná stenóza, difúzna 3 tandemové stenózy) Hemodynamické dôsledky stenózy do 40 % - bez vplyvu 40 -70 % - bez ischémie pri bežnej záťaži 70 -90 % - ischémia pri záťaži, nie v kľude nad 90 % - ischéímia v kľude, nulová koronárna rezerva!!!

Ischemické dôsledky stenóz Metabolické zmeny Poruchy kontraktility Poruchy relaxácie Zmeny perfúzie a kontraktility myokardu Poruchy elektrických dejov Morfologické zmeny Klinické prejavy

AS plaky – miesta výskytu Aorta – oblúk aorty, hrudná aorta, bifurkácia brušnej aorty, odstup krčných aa. Femorálne, tibiálne a popliteálne aa. (zriedka na horných končatinách) Koronárne aa. (najčastejšie v epikardiálnych segmentoch aa. , nie v intramurálnych) Interné a externé karotídy, cerebrálne aa. Renálne aa.

Riziko AS plakov (hemodynamické a trombotické) Zväčšujúca sa prekážka krvnému toku Riziko náhleho vzniku trombu uzatvárajúceho cievu Ďalšie následky - stuhnutie steny cievy (kalcifikácia) - vznik trombov - krvácanie do plaku - krvácanie do steny cievy (aneuryzma) - náhla kardiálna smrť

Schéma zmien AS plaku

Krvácanie do AS plaku Zväčšenie a edematózne presiaknutie plaku Drobné extravazáty (hemosiderínová hyperpigmentácia) Intramurálne hematómy - uzáver cievy - proliferácia tkaniva intimy, zúženie priesvitu cievy - nástenný trombu – uzáver cievy - nástenný trombus - embolizácia

Destabilizácia a ruptúra plaku Príčiny: cirkadiálny rytmus, vysoký TK, tachykardia Miesto: miesto aktívneho zápalu (T-ly, makrofágy) Ďalšie faktory: odolnosť fibróznej čiapky plaku, hemodynamické sily (TK, pulzová vlna, spazmy, endotel – dokiaľ kryje čiapku – stabilný plak) Metaloproteinázy (produkujú ich makrofágy) – rozrušenie kolagénu, ruptúra

Schéma stabilizácie AS plaku

Stabilizácia a destabilizácia AS plaku

Ruptúra plaku 80 % koronárnych príhod – ruptúra AS plaku, 75 % fatálnych trombóz Stabilný plak – nestabilný plak – ruptúra – obnaženie jadra plaku – vznik trombu (embolizácia) - spazmus – uzáver cievy Rizikové faktory - fajčenie, diabetes mellitus, hypercholesterolémia, nízka fyzická záťaž, obezita

Dôsledky ruptúry AS plaku Katastrofálne!!! Vyliatie obsahu jadra aterómu Vznik trombo-embolizácie Obliterácia artérií v mieste aterómu a v ďalšom priebehu cievy Tzv. stabilná angina pectoris sa destabilizuje Vzniká akútny infarkt myokardu

Ďakujem za pozornosť!