Atelier pratique Tocilizumab Certificat de Biothrapies 16 Juin

Atelier pratique Tocilizumab Certificat de Biothérapies 16 Juin 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

• QUELLE EST LA NATURE DE TCZ?

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

1. Le Tocilizumab est un anticorps: q Murin q Humanisé q Chimérique

ANTICORPS MONOCLONAUX UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

STRUCTURE • MRA (Monoclonal IL 6 R Antagonist) Chaine lourde Chaine légère CDR région • Ig. G 1 humanisée • Liaison au récepteur soluble et membranaire de l’IL 6 P 6

TOCIZILUMAB/ MÉCANISME D’ACTION

• QUELLES SONT LES INDICATIONS DE TCZ?

Indications q. Polyarthrite rhumatoïde q. Spondylarthrite ankylosante q. Arthrite idiopathique juvénile q. Sarcoïdose q. Maladie d’horton q. Syndrome de gougerot sjogren

Indications § AMM Européenne, Japon § PR § Arthrite juvénile idiopathique forme polyarticulaire et systémique § AMM au Japon § Maladie de Still de l’adulte § Maladie de Castleman.

Le TCZ doit être associé à un DMARD et ne peut pas être utilisé en monothérapie q Oui q Non

2 Indications de TCZ/ PR • PR active, modérée à sévère : – En association au méthotrexate (MTX) chez les adultes qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à au moins un traitement de fond (classique ou anti-TNF) ; – En monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée.

2 Indications de TCZ/AIJ • PR active, modérée à sévère : – En association au méthotrexate (MTX) chez les adultes qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à au moins un traitement de fond (classique ou anti-TNF) ; – En monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée.

Indications • PR, adulte • 1 - Association ACTEMRA*/ ROACTEMRA*+ MTX Réponse inadéquate 1 ou plusieurs traitements de fond classique OU OU Intolérance anti. TNF alpha 2 - ACTEMRA*/ ROACTEMRA* en monothérapie en cas d’intolérance ou de poursuite inappropriée du MTX Ro. ACTEMRA® EU Commission Approval. Accessed January 2009. http: //ec. europa. eu/enterprise/pharmaceuticals/register/ Ro. ACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Production Characteristics. Roche Registration Limited. January 2009.

• ET LE COUT DU TCZ?

COUT ANNUEL Le coût annuel du TCZ dépasse celui des anti-TNFα q. Oui qnon

N° de doses/an 52 26 21 12 8 Rituximab Tocilizumab Etanercept Adalimumab Infliximab

Les biothérapies commercialisées au Maroc Coût annuel 147. 820 180. 046 (Dirham Marocain) 165. 100 153. 400 123. 552 Rituximab Tocilizumab Etanercept Adalimumab Infliximab

• QUEL BILAN INITIAL?

Check up initial L’IDR est obligatoire q. Oui qnon

Bilan pré-thérapeutique initial check list Chercher systématiquement: • Contre-indications au TCZ; • Situations à risque ( précaution d’emploi).

Contre-indications • Allergie au produit; • Infection active sévère; • Néo< 5 ans; • Maladie cardiovx sévère non contrôlée.

Tuberculose § Interrogatoire, examen clinque; § IDR+ BK tubages ou crachats; § Quantiferon si IDR+; § Rx pulmonaire; § Dépistage et traitement de tuberculose active et latente.

Diverticulite § Interrogatoire, examen clinque; § ATCD de diverticulite ou intestinale; § Recher signes évocateurs. de d’ulcération

Terrains à FDR § Facteurs de risque de surinfection: diabète, diverticulose, etc § Antécédent de maladie cardiovasculaire; § ATCD de néoplasie.

Bilan pré-thérapeutique initial § NFS; § ASAT et ALAT; § Bilan lipidique avec taux cholestérol total, LDL, HDL, TG; § Sérologies hépatites B et C; § Radiographie du thorax; § Examens complémentaires à conseiller: sérologie HIV.

NFS PNN < 2000 < 500 Plaquettes < 100. 103 < 50. 103

ASAT/ ALAT ASAT > 1, 5 N >3 N ALAT > 1, 5 N >3 N

Check up TCZ vs autres biothérapies Le check up du TCZ est le même que celui des anti-TNFα q. Oui q. Non

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Interrogatoire: ATCD Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Cancer Tuberculose (contact personnel ou familial) Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) IC sévère ou de maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée Vaccin récent ( vivant: fièvre jaune, BCG) Grossesse, désir de grossesse SEP, Névrite optique ATCD de lymphome B n’est pas une CI Diverticulite

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examen clinique Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Infection évolutive: Fièvre, ADP Signes d’IC décompensée Signes orientant vers un cancer Signes d’auto-immunité HTA mal équilibrée ou pathologies cardiaques ischémiques Douleurs abdominales HTA, maladies CVx

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examens complémentaires Anti TNFα Rituximab Tocilizumab NFS EPP Transaminases Sérologies hépatites B et C , sérologie VIH Rx thorax ECG En fonction de la clinique: panoramique dentaire, radiographies des sinus, ECBU IDR à la tuberculine 5 UI Recherche de BK AAN , anticorps anti-ADN natifs Dosage pondéral Ig IDR à la tuberculine 5 UI Recherche de BK Bilan lipidique

QUELS SONT LES POINTS CLES DE LA PERFUSION DE TCZ?

Perfusion § Doit être administrées en milieu hospitalier; § Sous étroit contrôle médical; § Pas de pré médication; § Tous moyens de réanimation immédiatement disponibles.

Flacons

Conservation § Conserver les flacons entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). § Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. § La solution diluée de TCZ pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 300 C et en condition strictement aseptique.

Dose à perfuser § Adulte: 8 mg/kg § Enfant: § Poids < 60 kg: Dose fixe= 480 mg § Poids> 60 kg: 8 mg/ kg sans dépasser 1, 2 g.

Matériel nécessaire § Poche 100 ml de chlorure de sodium à 0, 9%(9 mg/ml); § Seringues à usage unique; § Cathéter pour perfusion IV; § Compresses; § Garrot ; § Gants; § Alcool; § Médicaments: réaction allergique.

Flacons 10 ml 20 ml 4 ml 1 ml = 20 mg de TCZ

Perfusion Solution à température ambiante Asepsie: +++ 1. Prélever dose à administrer avec une seringue jetable A = 0, 8 mg/kg (1 ml=20 mg)= 0, 4 ml/kg 2. Avec une autre seringue jetable B: dans une poche pour perfusion de 100 ml de chlorure de sodium, retirer une quantité = quantité d’Actemra

Perfusion 3. Introduire dans cette poche la quantité d’Actémra prélevée dans la seringue A; 4. Mélanger avec précaution la solution, éviter la formation de mousse; 5. Contrôle visuel: particules , changement de coloration; 6. Jeter : restes de médicament non utilisés.

Perfusion • Kit pour perfusion unique; • Durée de la perfusion = 1 heure.

Perfusion Prémédication/ corticoïdes: q Obligatoire q Facultative

Pré-perfusion Reflexes obligatoires § Vérifier obligatoirement le checklist avant de démarrer chaque perfusion; § Vérifier que la prescription médicale et la CAT en cas de problème(s) sont présentes, claires et signées; § Réexpliquer au patient l’obligation de mentionner tout symptôme pouvant/ allergie.

Pré-Perfusion Demander au patient de vous signaler tout symptôme pouvant traduire une réaction allergique au produit: • Difficultés respiratoires ; • Gonflement de la langue et des lèvres; • Maux de tête ; • Chaleur et/ou de frissons; • Rougeurs et/ou prurit; • Nausées et/ou vomissements ; • Picotements du nez et/ou éternuements ; • Picotements dans la gorge; • Douleurs et/ou battements cardiaques anormalement rapides, etc…

Pré-Perfusion Situation 1 Perfusion pour la 1ère fois • Absence de facteurs prédicteurs de réactions a la perfusion • Pas de prémédication systématique Compte tenu du caractère exceptionnel des réactions à la perfusion

Pré-Perfusion Situation 2 Le patient a déja eu une ou plusieurs perfusions + ATCD de réaction Réaction grave Réaction bénigne Reprise formellement contre- Prémédication: antihistaminiques, indiquée du Tocilizumab corticoïdes Débit lent Absence d’ATCD de réaction Surveillance toujours RIGOUREUSE

Si survenue de réaction… Bénigne ou grave? . . . Bénigne • HTA (en cours), • Céphalées (en cours), • Rash, urticaire (au décours) Grave (0. 3%) • Réactions allergiques graves, • Anaphylaxie

Per-Perfusion Une réaction anaphylactique est un EI fréquent de la perfusion de TCZ? q Oui q Non

Per-Perfusion EI graves liés à la perfusion Réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques graves) - Observées chez 0, 3% des patients; - Surtout entre la 2ème et la 5ème perfusion. Réactions anaphylactiques sévères - Observées chez 0, 2% des patients; - Plus fréquentes à la posologie de 4 mg/kg qu’à 8 mg/kg.

Cyanose

Triade: patient- infirmier- médecin Patient: bien informé et averti • Doit être prévenu des éventuelles réactions a la perfusion • Doit appeler en cas d apparition d’évènements Infirmier Médecin • A côté • Bien informé/ terrain du patient, perfusions antérieures • Prescription claire et signée • Bien entouré/ équipe médicale • CAT claire • Bien préparé/ CAT claire et materiel nécessaire à côté

Per-Perfusion CAT/ réaction allergique ? • Si symptômes RA mineure; on fera successivement les mesures suivantes: – arrêter la perfusion – administrer une demi ampoule d'atarax par voie IM ou IVL • Si des symptômes plus sévères – administration par voie parentérale de 1 mg/kg; d'équivalent prédnisone en 30 minutes; – surveiller l'évolution du patient.

Per-Perfusion CAT/ réaction allergique ? Si l'état du patient reste préoccupant : – Réanimation; – Oxygène nasal 2 l/min; – SS 0, 9% : 500 à 1000 ml en 20 min; – Adrénaline par voie sous cutanée à la dose ½ ampoule=½mg] à répéter éventuellement après 20 minutes;

Per-Perfusion Anaphylaxie/ Mots clés § Début rapide; § Peau, muqueuse; § Difficultés respiratoires; § Chute de la TA; § Symptômes de défaillance d’organes; § Adrénaline 0. 01 mg/ kg/ IM; § CI absolue de réintroduction.

Post-Perfusion Après résolution des signes, le patient • FAUX peut rentrer chez lui?

Post-Perfusion Après résolution des signes, le patient peut-il rentrer chez lui? • NON • Evolution biphasique: 5 à 20%; • Surveillance clinique de 12 heures.

EI bénins Post-Perfusion Très fréquents (plus de 1 patient sur 10): • Infections des voies respiratoires supérieures (toux et rhume), Fréquents (au moins 1 patient sur 100 et moins de 1 patient sur 10): • Infection pulmonaire, herpès, zona, infection cutanée, plaies buccales, éruption cutanée et démangeaisons, conjonctivite, maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle, douleur de l’estomac,

• COMMENT FAIRE POUR LE BILAN DE SUIVI?

SURVEILLANCE CLINIQUE • Interrogatoire et examen clinique minutieux; • Fièvre peut manquer; • CRP et VS: peu ou pas d’utilité; • Éducation et information des patients.

Bilan de suivi • Tolérance: per et post-perfusion; • Efficacité: VS et CRP tous les 3 mois; • Structural: tous les ans;

Bilan avant chaque perfusion • NFS; • ALAT/ ASAT; • Bilan lipidique avant la 3ème perfusion: cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides.

Juger l’efficacité • Si la baisse du DAS 28 < 0, 6 à 12 semaines, il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement.

• CAT/ ANOMALIES DU BILAN BIOLOGIQUE DE SUIVI?

SUIVI DES PNN/ NFS Valeur labo PNN (cellules x 109/l ) CAT PNN: >1 +Maintenir dose PNN: [0. 5 -1] (par contrôle dosage) + Interrompre TCZ + Quand valeur arrive, >1 passer dose 4 mg/kg puis augmenter à 8 mg/kg si l’état clinique le permet. ANC <0. 5 Arrêter TCZ

SUIVI DES PLAQUETTES/ NFS Valeur labo PLQ (cellules x 103/μl) [50 -100] <50 CAT + Interrompre TCZ +Quand tx >100 x 103/μl résumer TCZ à 4 mg/kg, puis augmenter dose à 8 mg/kg selon l’état clinque Arrêter TCZ

SUIVI DES ALAT et ASAT Valeur labo CAT >1 - 3 x limite sup Normale + Modification dose MTX si appropriée. + Si persistance augmentation tjr >1 to 3, réduire dose TCZ à 4 mg/kg ou interrompre TCZ jusqu’à normalisation AST/ALT + Reprendre avec 4 mg/kg ou 8 mg/kg, selon l’état clinique 3 -5 N (confirmé par contrôle dosage) +Interrompre TCZ jusqu’à <3 x N + Quand valeur arrive <3 x ULN, passer dose 4 mg/kg ou 8 mg/kg dose + Si taux persiste >3 x ULN, arrêter TCZ >5 x limite sup Normale arrêter TCZ

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE Valeur labo CAT >1 - 3 x limite sup Normale + Modification dose MTX si appropriée. + Si persistance augmentation tjr >1 to 3, réduire dose TCZ à 4 mg/kg ou interrompre TCZ jusqu’à normalisation AST/ALT + Reprendre avec 4 mg/kg ou 8 mg/kg, selon l’état clinique 3 -5 N (confirmé par contrôle dosage) +Interrompre TCZ jusqu’à <3 x N + Quand valeur arrive <3 x ULN, passer dose 4 mg/kg ou 8 mg/kg dose + Si taux persiste >3 x ULN, arrêter TCZ >5 x limite sup Normale arrêter TCZ

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE CAT/ dyslipidémie : - Ne pas arrêter le TCZ; - Dépister les autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Dyslipidémie FDR CVX NON § Traitement diététique en § OUI § Statines de façon précoce; monothérapie pour une période § Diététique §Posologie faible afin d’optimiser de 3 mois, § Contrôle après. § Statines si besoin §La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine. §Correction des autres facteurs de Bilan de surveillance: 1/ mois tous les 3 puis 6 mois. risque

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE § Si persistance taux lipides augmenté: introduction statines; § Avis endocrino; § Gestion selon guidelines local et ou international pour PEC dyslipidémie.

TCZ ET DESIR DE GROSSESSE?

Contraception • Efficace chez le couple; • Délai de 3 mois entre la dernière perfusion et la conception.

• SOINS DENTAIRES/ TCZ?

Soins dentaires Soins appropriés avant de débuter le TCZ 1. Soins usuels (caries, détartrage) : Pas d’arrêt du tocilizumab, antibioprophylaxie. 2. Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès. . ) : Arrêt du TCZ avant soins dentaires, d’au moins 4 semaines+ antibioprophylaxie. 3. Implants : Pas d’arrêt du TCZ, aux risques infectieux potentiels.

• CHIRURGIE/ TCZ?

Chirurgie programmée § Durée d’arrêt du tocilizumab avant l’intervention d’au moins 4 semaines;

Chirurgie en urgence • Arrêt du traitement par tocilizumab ; • Antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple : péritonite); • Surveillance rigoureuse post-opératoire (état local du site opératoire et symptômes douloureux); • Reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

VACCINS/ TCZ?

VACCINS 2 grandes catégories de vaccins Vivant atténué BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Inactivés ou composés d’un antigène Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos. Poliomyélite-Coqueluche. Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

VACCINS Inactivés ou composés d’un antigène Vivant atténué § Arrêter le traitement au §Vaccination pourra être faite à moins 70 jours avant le vaccin tout moment; (5 demi-vies) § Attendre au minimum 2 §Pas de report de la perfusion du semaines et idéalement 4 tocilizumab. semaines après la vaccination avant de tocilizumab. reprendre le

VACCINS CAS PARTICULIERS § Vaccination des pèlerins; § Vaccination des voyageurs; § Epidémies : méningococcies, choléra…

Vaccins méningococciques • Le vaccin méningococcique A, C, Y, W 135: Mencevax°, Menvéo° (conjugué) – imposée par les autorités saoudiennes – Pour le pelerinage de La Mecque – depuis 1987 – valable au 10ème jour pendant 3 ans • Vaccin méningococcique A+C • Séjour en ceinture de la méningite si conditions de contact étroit avec la population locale • Si travail secteur santé ou réfugiés

VACCINS Vivant atténué BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Inactivés ou composés d’un antigène Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos. Poliomyélite-Coqueluche. Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

VACCINS Inactivés ou composés d’un antigène Vivant atténué § Arrêter le traitement au §Vaccination pourra être faite à moins 70 jours avant le vaccin tout moment; (5 demi-vies) § Attendre au minimum 2 §Pas de report de la perfusion du semaines et idéalement 4 tocilizumab. semaines après la vaccination avant de tocilizumab. reprendre le

La fièvre jaune § Règlement sanitaire international; § Centre agréé, carnet international; § Exigible à partir de 1 an; § Valide au 10ème jour pendant 10 ans; § Valide le jour même d'un rappel; § Afrique, Amérique du sud, guyane française.

La fièvre jaune

VACCINS Vivant atténué BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Inactivés ou composés d’un antigène Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos. Poliomyélite-Coqueluche. Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

VACCINS Inactivés ou composés d’un antigène Vivant atténué § Arrêter le traitement au §Vaccination pourra être faite à moins 70 jours avant le vaccin tout moment; (5 demi-vies) § Attendre au minimum 2 §Pas de report de la perfusion du semaines et idéalement 4 tocilizumab. semaines après la vaccination avant de tocilizumab. reprendre le

Typhoïde • Cas pour 100 000 voyageurs : – Mexique 0 - 13 – Maroc : 0 – 7 – Inde : 27 – 81 +++ Connor et al , Lancet Infect Dis 2005

Typhoïde • Adulte et enfant au-dessus de 2 ans en zone d'endémie; • Séjours prolongés ou mauvaises conditions; • Protection acquise 50 -80%; • Durée d’immunité 3 ans.

VACCINS Vivant atténué BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Inactivés ou composés d’un antigène Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos. Poliomyélite-Coqueluche. Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

VACCINS Inactivés ou composés d’un antigène Vivant atténué § Arrêter le traitement au §Vaccination pourra être faite à moins 70 jours avant le vaccin tout moment; (5 demi-vies) § Attendre au minimum 2 §Pas de report de la perfusion du semaines et idéalement 4 tocilizumab. semaines après la vaccination avant de tocilizumab. reprendre le

Rage? ? ?

• INTERRACTIONS MEDICAMENTEUSES ET TCZ

Principales interactions DCI Nom commercial CYP 1 A 2 Théophylline Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane® CYP 2 C 9 Phénytoïne Di-Hydan® Warfarine Coumadine® CYP 2 C 19 Benzodiazépines (alprazolam, tétrazépam, clorazépate…) Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, diazépam, midazolam, prazépam, Myolastan®, Tranxène®… CYP 3 A 4 Ciclosporine Neoral®, Sandimmun® Atorvastatine, simvastatine Tahor®, Zocor® Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem, nitrendipine, bépridil, vérapamil…) Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®, nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®

Interactions médicamenteuses • Adaptation des posologies de ces traitements à l’instauration et à l’arrêt de TCZ.