Atassie e deterioramento cognitivo ANDREA STRACCIARI Unita Operativa

Atassie e deterioramento cognitivo ANDREA STRACCIARI Unita’ Operativa di Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna Riccione, 10 maggio 2016 andrea. stracciari@aosp. bo. it 1 andrea. stracciari 2@unibo. it

Atassia Sintomo (l’atassia) Sindrome (le Atassie) • Disturbo motorio che origina dalla mancanza di coordinazione tra i vari gruppi muscolari che partecipano all’azione. • Gruppo eterogeneo di specifiche malattie degenerative del sistema nervoso in cui l’atassia progressiva è la manifestazione clinica preminente • Si manifesta con disturbi: • Se ne conoscono più di 50 differenti forme, ognuna con una distinta patogenesi genetica o molecolare – – della stazione eretta della marcia dei movimenti artuali del mantenimento della postura del controllo dei movimenti 2

1. Basi cognitive del controllo dei movimenti 2. L’atassia nel deterioramente cognitivo 3. I disturbi cognitivi nelle atassie

Basi cognitive del controllo dei movimenti • Movimento: cambiamento di posizioni spaziali anche minime del corpo o di sue singole parti • Camminare, correre, saltare, lanciare, afferrare rappresentano le unità di base dei movimenti umani, e costituiscono i movimenti fondamentali su cui si costruiscono tutti i futuri apprendimenti motori. • Tutta la motricità umana è costituita da questi elementi. • I movimenti possono essere automatici o volontari (W. James 1890)* Riccione, 10 maggio 2016 4 * James ha introdotto il concetto di attenzione nel controllo motorio

Controllo motorio Il controllo dei movimenti dipende da un complesso sistema gerarchico costituito da strutture corticali e sottocorticali (strettamente connesse) • sistema sensitivo • apparato visivo • apparato vestibolare • cervelletto • nuclei della base: – memorie spaziali – esecuzione di azioni motorie in un contesto – componenti motivazionali dell'apprendimento motorio – memoria procedurale • Le azioni motorie attuate derivano da operazioni cognitive: • analisi della situazione (fase percettiva); • elaborazione di una risposta motoria adeguata al contesto e selezionata tra quelle disponibili nel repertorio delle esperienze possedute ed archiviate in memoria (fase elaborativa); • attuazione dell’azione prescelta e ritenuta idonea per la soluzione della situazione tattica contingente: l’esecuzione del gesto tecnico dipende dal grado di abilità posseduto, cioè dal livello di affinamento dello specifico schema motorio (fase attuativa); • verifica della corrispondenza del risultato ottenuto con quello atteso: il feed back estrinseco (visivo e/o verbale) fornisce informazioni sul risultato e sulle caratteristiche dell’azioneprestazione (fase di verifica). corteccia frontale: – aspetti motivazionali di un movimento (preparazione all’azione) – aspetti contestuali (iniziazioneesecuzione del movimento) Riccione, 10 maggio 2016 – monitoraggio stato di esecuzione 5

Memoria motoria • La capacità di coordinare movimenti finalizzati, adeguati alle situazioni, è il risultato di processi di apprendimento, che provocano cambiamenti strutturali nel SNC. Il risultato di questi cambiamenti neuronali (→ tracce o engrammi) è la memoria motoria. • L’attività neuronale prodotta dall’esecuzione di un movimento, specie se è complesso, crea una traccia neuronale nel SNC, chiamata engramma dinamico, che ha una durata temporale limitata (memoria a breve termine). • Gli engrammi dinamici sono molto sensibili a nuove stimolazioni, per cui, a seguito di ulteriori e successive ripetizioni dello stesso movimento, questo si stabilizza e viene archiviato, per un riutilizzo futuro, nella memoria a lungo termine sotto forma di engramma permanente, restando così patrimonio della memoria motoria. Riccione, 10 maggio 2016 6

Stimolo ambientale Registri sensoriali: visivo uditivo tattile olfattivo gustativo cinestesicopropriocettivo vestibolare Codifica (attenzione, percezione) • superficiale • profonda Immagazzinamento (m. semantica) Recupero (f. esecutive) • diretto, associativo (ippocampale) • indiretto, forzato o strategico (frontale) Magazzino a breve termine (memoria operativa temporanea) rappresentazioni dinamiche processi di controllo: ripassi decisioni codifiche strategie richiamo Magazzino a lungo termine (memoria permanente) schemi motori Risposta = output motorio Modello a 2 componenti (Atkinson e Shiffrin, 1968) Riccione, 10 maggio 2016 affettivi, culturali, ambientali 7 Possibili condizionamenti cognitivi, emotivi,

Sistemi di memoria Memoria a LT Dichiarativa (esplicita) Semantica (fattinozionisignificati) I complessi schemi motori da cui dipende la sequenza temporale dell'attivazione dei muscoli artuali non sono altro che una memoria procedurale, che contiene una quantità quasi illimitata di esperienze precedentemente apprese (‘melodie cinetiche’, secondo Lurija). Non dichiarativa (implicita) Episodica (eventi) Priming/ condizionamento autobiografica non autobiografica lessicale Memoria dichiarativa e memoria non-dichiarativa sembrano dipendere da sistemi neuronali anatomicamente distinti: • strutture medio-temporali e diencefaliche la prima, • corteccia frontale, gangli della base e cervelletto la seconda. Adattamento Apprendimento/ memoria procedurale Memoria sensoriale Memoria emozionale 8

Tipi di atassia (in base alla sede anatomica) • Cerebellare – Romberg – – marcia a a zig-zag – tremore intenzionale, dismetria, adiadococinesia • Sensitiva – Romberg + – marcia talloneggiante, difetto sensibilità propriocettive – areflessia, ipotonia (se perifericacordonale posteriore) • Vestibolare (disequilibrio) – Romberg + – nistagmo, vertigini, disturbi cocleari • Cerebrale (corticale) – parietale, è un tipo di atassia sensitiva (atassia ‘pseudotabetica’), da perdita del feedback propriocettivo • oscillazioni pluridirezionali in posizione eretta e seduta, • caduta all'indietro ad occhi chiusi • marcia talloneggiante con movimenti bruschi, impossibile a occhi chiusi. – parieto-occipitale: atassia ottica – frontale e callosa, per danno delle vie fronto-ponto-cerebellari • atassia frontale di Bruns, disequilibrio, retro-lateropulsione → aprassia della marcia – (temporale) Riccione, 10 maggio 2016 9

Atassia e Aprassia della marcia • • • Atassia (mancanza di ordine) Aprassia (incapacità a fare) Disturbo di coordinazione Disturbo di pianificazioneprogrammazione Dismetria Stazione eretta a base allargata Latero-retropulsione (pull test +) Marcia talloneggiante (sensitiva) o a zig-zag (cerebellare) Romberg positivo (sensitiva), negativo (cerebellare) • • Non deficit nel pz a letto Stazione eretta possibile con sostegno Latero-retropulsione Inizio della marcia bloccato Marcia a piccoli passi striscianti Inversione a perno Blocco nell’attraversare una soglia effetto ‘calamita’

Jankovic J. Gait Disorders. Neurol Clin 33 (2015) 249– 268

Demenze con disordini della marcia atassia aprassia della marcia a piccoli passi/freezing gait Malattia di Alzheimer (+ forme familiari) (+ in fase avanzata) - Deg. frontotemporale - - - Demenza corpi di Lewy (+) + + Corea di Huntington (+) - PSP + (forma PSP – C) + - Deg. corticobasale - + + Parkinson demenza - + + Demenza vascolare + + - Idrocefalo normoteso + + -

Classificazione delle atassie Atassie sporadiche o acquisite secondarie a fattori esoo endogeni. Atassie degenerative • non ereditarie • ereditarie. Riccione, 10 maggio 2016 Klockgether 2010, 13 2012

Atassie sporadiche e acquisite secondarie: cause 1) 2) Stroke Sostanze tossiche: » » » 3) Immuno-mediate » 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) Etanolo Farmaci Metalli pesanti (mercurio, tallio). Solventi. sclerosi multipla, LES, Sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto, s. paraneoplastiche, Miller-Fisher Traumi Neoplasie (lesioni cerebellari primitive/metastatiche, s. paraneoplastiche) Endocrine (ipotiroidismo, encefalopatia di Hashimoto) Deficit vitaminici: vit. B 1 (s. di Wernicke-Korsakoff), vit. E Malattie strutturali: Malformazione di Arnold-Chiari, agenesia, ipoplasia cerebellare. Infezioni (ascessi o cerebelliti) Malattie infettive: » » virali (varicella, mononucleosi, HIV), borrelia malattia di Whipple variante CJD Riccione, 10 maggio 2016 14

Atassie sporadiche o acquisite secondarie a fattori esoo endogeni. Atassie degenerative • non ereditarie. • ereditarie. Riccione, 10 maggio 2016 15

Atassie degenerative non ereditarie • Atrofia multisistemica Età: 50 -60 aa. Esordio subdolo, ad andamento ingravescente con incapacità a deambulare in 4 -5 aa. Parkinsonismo, disautonomia, segni piramidali. RMN encefalo: atrofia ponto-cerebellare e mesencefalica; iperintensità di segnale in T 2 a livello del ponte e/o dei peduncoli cerebellari medi. Compromissione cognitiva: funzioni esecutive, memoria, abilità visuo-spaziali, raramente una franca demenza • Atassia sporadica ad esordio in età adulta con eziologia sconosciuta Età: 50 aa. Coinvolgimento quasi esclusivamente cerebellare. Assenza di grave disautonomia. Prognosi favorevole: lenta evoluzione (deambulazione possibile a distanza di 10 aa), aspettativa di vita probabilmente normale. RMN encefalo: atrofia cerebellare. Riccione, 10 maggio 2016 16

Atassie cerebellari genetiche • Autosomiche dominanti − − • SCA (Spinocerebellar ataxias) Atassie episodiche Autosomiche recessive – – – • Atassia di Friedreich Atassia con deficit di Vit E Abetalipoproteinemia Malattia di Refsum Xantomatosi cerebrotendinea (segni extrapiramidali, dist. psichiatrici, epilessia, demenza tipo FTD) Malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo (decadimento cognitivo, atassia, areflessia, ipostenia e atrofia prossimale) Atassia spinocerebellare con neuropatia assonale Atassia teleangectasia (coreoatetosi, deficit sottocorticali) Atassia con aprassia oculare (tipo 1 e tipo 2) (deficit cognitivo lieve) Sindrome di Marinesco-Sjögren Atassia di Cayman Atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay X-linked – • Sindrome tremore/atassia dell’X fragile (esordio sesta decade: tremore intenzionale, atassia, parkinsonismo, neuropatia periferica, disturbi psichiatrici (ansia, depressione), decadimento cognitivo, disautonomia) Mitocondriali – – – MERRF (Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-red Fibres). MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) NARP (Neuropathy, Ataxia and Retinitis Pigmentosa) Riccione, 10 maggio 2016 SANDO, CPEO: Mut POLG 1. IOSCA: Mut twinkle. 17

Atassie spino-cerebellari Gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative AD ad esordio dopo i 20 anni e progressione lentamente evolutiva caratterizzate da: Neuroimaging – atassia cerebellare progressiva • nistagmo, tremore, atassia, disartria – uno o più altri sintomi: • • • Utile per escludere cause secondarie. All’inizio RM encefalo può essere normale, in seguito atrofia cerebellare, midollare e/o olivopontocerebellare. Atrofia cerebellare isolata: SCA 6. Precoce marcata atrofia olivopontocerebellare: SCA 2SCA 7 Lieve atrofia olivopontocerebellare: SCA 1 e SCA 3. oftalmoplegia, atrofia ottica segni piramidali disordini del movimento (distonia, coreoatetosi, parkinsonismo) retinopatia pigmentaria neuropatia periferica epilessia • disfunzione cognitivo-comportamentale e demenza. – – – Funzioni esecutive Memoria verbale Memoria visiva Funzioni visuocostruttive Riccione, 10 maggio 2016 Attenzione visiva 18

3 ‘corner stone’ dell’atassiologia clinica 1. Cerebellar motor syndrome 2. Vestibulo-cerebellar syndrome 3. Cerebellar cognitive affective syndrome (Schmahmann’s syndrome) Cervelletto e funzioni cognitive Riccione, 10 maggio 2016 Manto & Mariën 192015

Sindrome cognitivo-affettiva cerebellare • Sindrome disesecutiva interruzione delle vie cerebello-limbico-corticali (aree associative prefrontali, temporali, parietali) – planning, set-shifting, fluenza verbale, ragionamento astratto, memoria di lavoro • Deficit di cognizione spaziale – organizzazione visuo-spaziale – memoria visiva e spaziale – calcolo • Alterazioni di personalità – appiattimento affettivo – comportamenti disinibiti o inappropriati • Deficit linguistici – agrammatismo, aprosodiadisprosodia – ridotta fluenza verbale Riccione, 10 maggioaffective 2016 20 Schmahmann JD, Sherman JC: The cerebellar cognitive syndrome. Brain 1998; 121: 561– 579

CONCLUSIONI • L’apprendimento dei movimenti e il controllo motorio hanno una importante base cognitiva • Il deterioramento demenziale si associa spesso a disturbi della marcia, ma solo di rado a una franca atassia • La recente evidenza di un ruolo del cervelletto nelle funzioni cognitive rende ragione della presenza di sintomi cognitivi nelle atassie cerebellari