ATAKSJA FRIEDREICHA ZESP MDKOWY Marta Selig ZESP MDKOWY

ATAKSJA FRIEDREICHA; ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Marta Selig

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Jest to zespół objawów, związanych z zaburzeniem czynności móżdżku.

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Czynności móżdżku: p Kontroluje przebieg funkcji ruchowych p Integruje bodźce zmysłowe i czuciowe wyzwalające ruchy dowolne p Reguluje napięcie mięśniowe p Odpowiada za optymalne i harmonijne współdziałanie poszczególnych grup mięśniowych

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Móżdżek jest stabilizującym układem regulacyjnym, który: p Otrzymuje wstępny meldunek o każdym bodźcu ruchowym p Konfrontuje ten bodziec na bieżąco z informacjami zwrotnymi o przebiegu ruchu

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – ogólne objawy Brak harmonijnego przebiegu i prawidłowego tempa ruchów p Zaburzenie automatycznej koordynacji ruchów p Ruchy są źle wymierzone, przesadne, wykraczające poza zamierzony cel – ruchy ataktyczne oraz zaburzenia równowagi

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Dyssynergia – brak koordynacji pomiędzy poszczególnymi mięśniami lub grupami mięśni np. wyginanie ciała do tyłu bez jednoczesnego uginania kolan p Dysmetria – brak właściwej miary w ruchach, np. nadmierne rozpościeranie palców przy próbie chwycenia małych przedmiotów; zmiażdżenie porcelanowej szklanki przy próbie podniesienia jej

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Ataksja (niezborność ruchowa) – nieskoordynowanie i brak harmonijnej współpracy mięśni w czasie wykonywania ruchu n n n Badanie chodu i niezborności tułowiowej Próba „palec – nos”: Zbliżając się do celu palec nie trafia w nos Próba „pięta – kolano”: Pięta zbacza z przedniej części goleni, kolano zbacza z boku na bok

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Drżenie zamiarowe – drżenie pojawiające się i nasilające gdy palec zbliża się do celu n Próba „palec – nos” p Patologiczny objaw z odbicia – mięśnie antagonistyczne nie zostają uruchomione na czas, brak wyhamowania ruchu

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Hipotonia p Chwiejność w pozycji stojącej – próba Romberga n n p Pacjent nie może ustać, gdy ma otwarte oczy i złączone stopy Pacjent stoi, gdy ma otwarte oczy, ale po zamknięciu kiwa się w przód i tył Dysdiadochokineza – zaburzenie szybkiej i płynnej naprzemienności skurczów antagonistów i agonistów

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Opadanie przy próbie pozycyjnej – utrzymanie stałego tonicznego napięcia mięśni jest niemożliwe p Chód niepewny - na szerokiej podstawie, przechylenie w kierunku strony uszkodzenia p Odruch wahadłowy n Przy badaniu odruchu kolanowego – mięsień wykonuje kilkanaście skurczów

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy p Oczopląs poziomy – uszkodzenie ośrodkowych połączeń przedsionkowych w móżdżku. W odróżnieniu od oczopląsu obwodowego jest stały, nie towarzyszą mu zawroty głowy i nie zmniejsza się po fiksacji wzroku n n p Wielokierunkowy W jednym kierunku Zaburzenia mowy (dyzartria móżdżkowa) – mowa skandowana (wszystkie sylaby wymawiane z równą siłą), wybuchowa, o nieregularnym rytmie, jak u pijanego

ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – interpretacja wyników p Niezborność jednostronna – zespół móżdżkowy po tej samej stronie n p Niezborność obustronna - zespół móżdżkowy obustronny n p Najczęstsza przyczyna – demielinizacja, choroba naczyniowa Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe, alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa Niezborność dotycząca siadania i chodzenia, bez niezborności kończyn - zespół móżdżkowy środkowy (uszkodzenie robaka) n Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe, alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa

Choroby z zespołem móżdżkowym p p p p Ataksja psychogenna Krwawienie do móżdżku lub udar niedokrwienny Ostra ataksja móżdżkowa wieku dziecięcego Zespół Fishera Stwardnienie rozsiane Zatrucia, np. rtęcią Choroba Hartnupa, niedobór dehydrogenazy pirogronianowej Zanik móżdżku Obrzęk śluzakowaty (niedoczynność tarczycy) Guz móżdżku Dziecięca encefalopatia miokloniczna Heredoataksja móżdżkowa Choroby zakaźne, np. mononukleoza zakaźna Wrodzone ataksje móżdżkowe

ATAKSJA Ataksja (bezład, niezborność) upośledzenie koordynacji ruchów dowolnych, występujące wskutek uszkodzenia móżdżku (ataksja móżdżkowa) albo sznurów tylnych rdzenia kręgowego (ataksja czuciowa). Ataksja czuciowa, w odróżnieniu od móżdżkowej, nasila się po zamknięciu oczu, a u chorych stwierdza się zaburzenia czucia ułożenia (czucie głębokie).

ATAKSJA 1. Nabyta, np. : n n n Guz mózgu Zanik móżdżku Wylew do móżdżku Udar OUN Ropień OUN Stwardnienie rozsiane Mózgowe porażenie dziecięce Infekcje wirusowe Zapalenie mózgu Niedobór witaminy E Zmiany degeneracyjne spowodowane: p p 2. Chorobami prionowymi (Creutzfeldta-Jacoba (CJD), zespół Gerstmanna-Stransslera-Scheinkera (GSS)) Substancjami toksycznymi (alkohol, narkotyki) Dziedziczna (wrodzona)

ATAKSJE DZIEDZICZNE Schorzenia o 3 głównych cechach: Ataksja p Genetycznie uwarunkowana przyczyna p Patologia móżdżku i jego połączeń p

ATAKSJE DZIEDZICZNE Klasyfikacja oparta jest na: Wieku zachorowania p Sposobie dziedziczenia p Specyficznych odchyleniach biochemicznych p

ATAKSJE DZIEDZICZNE klasyfikacja Ataksje móżdżkowe o wczesnym początku (<20 r. ż) z nieznanym defektem biochemicznym 1. • • AR (ataksja Friedreicha, zespoły FRDA-podobne i inne ataksje recesywne) Sprzężone z chromosomem X - rzadkie Ataksje móżdżkowe o późnym początku z nieznanym defektem biochemicznym 2. • ADCA (autosomalnie dominująca ataksja móżdżkowa) p p Bez zwyrodnienia siatkówki, z oftalmoplegią/objawami pozapiramidowymi (ADCA I): SCA-1, 2, 3, 4, 8 Ze zwyrodnieniem siatkówki (ADCA II): SCA-7 „czyste” ADCA (ADCA III): SCA-5, 6, 10, DRPLA Ataksje napadowe Ataksje ze znanymi defektami biochemicznymi, np. 3. • • • Ataksja/niedobór wit. E (mutacja transportera alfatokoferolu) Ataksja - teleangiektazja Abeta- i hipobetalipoproteinemia

ATAKSJA FRIEDREICHA (FRDA) p p p AR (autosomalna recesywna) Inne nazwy: choroba Friedreicha, zwyrodnienie rdzeniowomóżdżkowe lub bezład dziedziczny rdzeniowo-móżdżkowy Po raz pierwszy opisana w 1863 roku przez Nicolausa Friedreicha, profesora niemieckiego Najczęstsza postać ataksji dziedzicznych Chorzy mogą mieć wysoki poziom intelektualny Główne objawy kliniczne: n Postępująca ataksja chodu i kończyn n Brak odruchów ścięgnistych n Objaw Babińskiego n Deformacja stóp – stopa friedreichowska n Skolioza n Schorzenia serca

FRDA - epidemiologia (Ameryka Pn. i Europa): n n 1 : 50. 000 1: 120 – częstość nosicielstwa (ok. 1% populacji) Rodzice są bezobjawowi Ryzyko wystąpienia choroby u potomków osób chorych wynosi 25% Niezwykle rzadko u Azjatów i Afrykanów

FRDA - patologia n n n n Rdzeń kręgowy może być cieńszy Rozległe zwyrodnienie i stwardnienie w sznurach tylnych (drogi wstępujące), w drogach rdzeniowo-móżdżkowych oraz korowo-rdzeniowych Ubytek neuronów w zwojach korzeni grzbietowych i słupach Clarke’a (jądra grzbietowe) Mniejsza liczba dużych zmielinizowanych aksonów w nerwach obwodowych Pień mózgu, móżdżek i mózg są prawidłowe Niewielkie zmiany zwyrodnieniowe jąder mostu i rdzenia przedłużonego, dróg wzrokowych i kom. Purkiniego w móżdżku Zwyrodnienie mięśnia sercowego, nerwów i zwojów nerwowych

FRDA – patologia c. d. Utrata komórek czuciowych i degeneracja ich aksonów w nerwach obwodowych, korzeniach grzbietowych i sznurach tylnych pozbawia móżdżek drogi wejściowej do niego, która jest potrzebna do koordynacji ruchów.

FRDA - genetyka p p gen odpowiedzialny za FRDA (X 25) zawiera informację o 216 aminokwasowym białku frataksynie Ponad 95% chorych ma zwiększoną liczbę powtórzeń sekwencji trójnukleotydowych GAA w pierwszym intronie tego genu n n p prawidłowa liczba powtórzeń < 42 FRDA: 66 – 1700 powtórzeń, (najczęściej 800 - 1, 000 powtórzeń) Im dłuższe odcinki powtórzeń, tym większe hamowanie transkrypcji, wcześniejszy początek choroby i bardziej nasilone objawy Ekspresja genu FRDA jest najwyższa tkankach nienerwowych: w sercu, wątrobie, nerkach, mięśniach szkieletowych i trzustce. Ekspresja genu FRDA w OUN: rdzeń kręgowy > móżdżek > kora móżdżku

FRDA - frataksyna • • Znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrium Bierze udział w homeostazie Fe: regulator wejścia żelaza do mitochondrium p Udział w mitochondrialnej biosyntezie białek Fe-S p

FRDA – mechanizm choroby 1. Spadek aktywności frataksyny generuje nadmiar żelaza, powodując za szybkie przejście elektronów z białek kompleksów łańcucha oddechowego. Produktem końcowym tej reakcji nie jest woda, która powinna powstać z wodoru i tlenu, ale formują się wolne rodniki takie jak: jony ponadtlenkowe i rodniki hydroksylowe. Wolne rodniki powodują nieodwracalnie zniszczenie mitochondrium, blokując jego funkcję. 2. Spadek aktywności frataksyny powoduje niedobór mitochondrialnych białek Fe-S, które biorą udział w fosforylacji oksydacyjnej na łańcuchu oddechowym. Obniżenie aktywności białek Fe-S, które formują podjednostki łańcucha oddechowego (kompleks I, III) sprawia, że komórka nie jest zdolna do wytwarzania energii.

FRDA - obraz kliniczny 8 -15 r. ż, czasami we wczesnym dzieciństwie lub po 25 r. ż, nawet w 5 dekadzie p p p p p Chód ataktyczny - najczęstszy i pierwszy objaw Drżenie zamiarowe – najczęściej kończyn górnych, czasem tułowia Częsta zmiana pozycji Dyzartria – mowa powolna, niewyraźna, afoniczna (mowa skandowana) Osłabienie kończyn prowadzące do paraplegii i przykurczy zgięciowych Utrata czucia wibracji – wczesny objaw Utrata czucia zróżnicowania 2 bodźców Częściowa astereognozja Upośledzenie czucia bólu, temperatury i dotyku

FRDA - obraz kliniczny c. d. p p p p Brak odruchów ścięgnistych Odruch Babińskiego Zaburzenia fiksacji wzroku Zrywania w czasie ruchu śledzenia Dysmetria gałek ocznych Oczopląs Zanik nerwu wzrokowego Ślepota i głuchota – bardzo rzadko Zaburzenia zwieraczy – czasem, u stale leżących pacjentów Skolioza i kyfoza w górnym odcinku piersiowym (>75% chorych) Wydrążona i końsko – szpotawa stopa (>50%) Kardiomiopatia przerostowa (>85%), zmiany w EKG Cukrzyca (10 – 20%)

FRDA - diagnozowanie p Wywiad rodzinny – zwykle 2 lub więcej przypadków zachorowań w rodzinie p Wiek chorego – początek zachorowania przed 25 r. ż. p Brak odruchów ścięgnistych w kończynach dolnych (odróżnia FRDA od zespołów FRDA - podobnych) p Obraz kliniczny p Testy genetyczne

FRDA – diagnozowanie c. d. p Jeśli test genetyczny nie jest diagnostyczny, należy: n n p FRDA może być naśladowany przez: n n n p Wykonać lipidogram Oznaczyć stęż. wit. E i alfa-fetoproteiny Wykonać analizę enzymów lizosomalnych, długołańcuchowych kwasów tłuszczowych Zbadać stęż. mleczanów, pirogronianów, ceruloplazminy i przeprowadzić badania tarczycy Izolowany niedobór wit. E (AR) Abetalipoproteinemię Choroby wątroby przebiegające z zastojem żółci W odróżnieniu od FRDA, w ataksjach o późnym początku (AD) są: n n n Późno występują objawy Wzmożone odruchy ścięgniste Częste porażenie mięśni okołogałkowych

FRDA - rokowanie p p Wolny rozwój choroby >95% Chorych jest „uwiązanych” do wózka inwalidzkiego przed ukończeniem 45 r. ż. Średni czas do poruszania się wózkiem inwalidzkim – ok. 15 lat po wystąpieniu objawów (u kobiet szybciej niż u mężczyzn) Śmierć n średnio 38 r. ż. n Zakres wieku: 21 – 69 r. ż. n Przyczyna – kardiomiopatie

FRDA - leczenie p p Nie jest znane skuteczne leczenie ANTYOKSYDANTY Wiele antyoksydantów zostało przebadanych ale wybrano jeden (MNESIS czyli IDEBENONE) ponieważ: n n n Łatwo przechodzi przez błony komórkowe i ścianę mitochondriów Atakuje i niszczy wolne rodniki i jony tlenu Usuwa je na zewnątrz poprzez drogi oddechowe przy pomocy czynnika III zanim mogą zaatakować białka żelazowo-siarkowe Nie daje efektów ubocznych Jest skuteczny w kontroli przerostu mięśnia sercowego (opisano już pacjentów, u których rezultaty są bardzo obiecujące )

Dziękuję za uwagę KONIEC