associazione solemelanoma cutaneo esposizione solare rilevante fattore di

associazione sole/melanoma cutaneo esposizione solare rilevante fattore di rischio • ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290 -400 nm) • interazione di fattori genetici con quelli ambientali

associazione sole/melanoma cutaneo maggiore incidenza del MC in soggetti che durante l'infanzia hanno subito numerose ustioni solari associate a melanoma - scottature prima dei 20 anni: 80% - scottature in età adulta: 17%* * Dubin N, et al. Environ Health Perspect 1993

UV / effetti Radiazione UV assorbita da cromofori endogeni* NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche(ossid. ) UCA basi del DNA(maggiore cromoforo per l’ UVB) * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998

UV / effetti meccanismi di trasduzione del segnale UV-indotto UV • agisce sulle strutture molecolari del citoplasma e membrane cellulari • può direttamente attivare *: Ø recettori presenti sulla membrana cellulare Ø numerose chinasi Ø fattori di trascrizione, etc * Kulms D, Schwarz T. J Dermatol 2002

UV / effetti eventi molecolari indotti da UV causa delle specifiche alterazioni cliniche ed istologiche • fotodanno del DNA • Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

UV / effetti ROS = agenti comuni dell’azione UV * • riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti • ossidazione di lipidi e proteine ** Oltre a indurre alterazioni geniche attivano segnali per i fibroblasti in relazione a crescita, differenziazione, senescenza degenerazione connettivale* *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

UV / effetti UVB 290 -320 nm UVA azione diretta sul DNA effetti indiretti e mutazioni 320 -400 nm danno indiretto del DNA induce in condizioni sperimentali mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

capacità fotoprotettiva della cute UV causa molteplici effetti biologici azioni protettive nella cute sono presenti numerosi sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti, etc)

capacità fotoprotettiva della cute “Heat shock proteins (HSP)” adattamento e protezione riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientali dannose* *Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001

capacità fotoprotettiva della cute UV (principalmente UVB) (cheratinociti) aumentata espressione di HSP protezione cellulare dal danno UV-indotto * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

capacità fotoprotettiva della cute HSP-72 livelli più alti 6 ore dopo UV • possibilità di modulazione della sua espressione o delle sue funzioni • prevenzione di cancerogenesi cutanea e photoaging * * Zhou X. J Invest Dermatol 1998

capacità fotoprotettiva della cute antiossidanti endogeni emossigenasi (HO) “stress induced proteins” protezione dalla fotoesposizione cronica * * Raikin GY et al. Biochemistry 2000

capacità fotoprotettiva della cute antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi tocoferolo ascorbato riserva attività antiossidante rigenera radicali tocoferolo carotene Licopene Ubichinone GSH Taurina GSH perossidasi Catalasi SOD Altri sistemi riducenti -diidrolipoato-lipoato -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+

capacità fotoprotettiva della cute Ø pool antiossidanti (tocoferoli, ascorbato, glutatione, etc) ØHSP Øcitocromi P 450 (monossigenasi microsomiali) * Øalcune citochine, etc sistema di difesa naturale efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto (e verso insulti endogeni ed esogeni) * Gonzalez MC et al. Br J Dermatol 2001

capacità fotoprotettiva della cute I sistemi di protezione enzimatici e non sono attivati dall’irradiazione UV La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diventa insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione a UV

fotoimmunomodulazione UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazione e depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)

fotoimmunomodulazione UCA importante componente del corneo ( assorbe UV – non fotoprotezione)* cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV innesca attività di immunomodulazione UV indotta ** e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992

fotoimmunomodulazione il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2 -3 sett. * gli schermi fisici riducono la formazione di cis-UCA marcatamente ** *Pasanen P et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al. Photochem. Photobiol 1997 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

fotoimmunomodulazione la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione e produzione cis-UCA rispetto a fototipo III e IV* * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

fotoimmunomodulazione 2 -UCA decresce con l’età Nei bambini rispetto agli adulti: • è maggiore il contenuto di UCA totale • la cute fotoesposta forma più cis-UCA * * de Fine Olivarius F et al. Br J Dermatol 1998

fotoimmunomodulazione soggetti a pelle chiara e bambini (esposti a radiazione UV) producono più cis-UCA - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ? * * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

Cis-UCA e sviluppo NMSC le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri non risultano correlate con un’aumentato rischio di sviluppo di NMSC * il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ** *De Simone Cl M et al. Br J Dermatol 2001 **Pasanen P et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 **Kammeyer A et al. Photochem. Photobiol 1997

Cis-UCA • in soggetti nomali dosi suberitemigene di UV provocano variazioni nella velocità di fotoisomerizzazione (UCA a cis-UCA) ( non differenza tra fototipi)* • in soggetti MC fotoisomerizzazione più bassa** *Snellmann et al. Photochem Photobiol 1997 **Snellman et al. Acta Derm Vener. 1999

fotoimmunomodulazione UV incrementa la produzione (cheratinociti) alfa - MSH e ACTH peptidi derivati da POMC (proopiomelanocortina)* mediatori di immunomodulazione** *Luger TA et al. J Invest Dermatol 2000 **Schauer E et al. J Clin Invest 1994

fotoimmunomodulazione UV fattori di crescita e citochine -intervengono sulle cellule immunocompetenti - possibili alterazioni funzione di geni oncosoppressori (CDKN 2 e p 53? )* depressione risposta immunitaria (locale e sistemica) alterazioni dell’immunosorveglianza verso tumori della pelle * Brash DE et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991

fattori di rischio effetti della fotoimmunodepressione regolati da suscettibilità genetica * § dati sperimentali: crescita tumori (antigenici) * Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001 §

fattori di rischio Modalità di esposizione maggior rischio -esposizioni acute (ustione solare) -intermittenti ed occasionali -anche occupazionali correlate a storia di scottature solari L'esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

fattori di rischio / pigmentazione Rischio relativo e Pigmentazione cute chiara, occhi azzurri, capelli biondi-rossi 1, 5 - 2, 0 cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri*. La comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione è associata con il rischio di melanoma* Il rischio di melanoma aumenta con l'incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco (fototipo I e II) *Bliss JM, et al. Int J Cancer 1995

fattori di rischio / pigmentazione la pigmentazione costituzionale è il determinante più importante della fotosensibilità* e influenza la immunomodulazione UV indotta** *Lock-Andersen J et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997 **de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

fattori di rischio / pigmentazione correlazione tra sensibilità UV (valutata con MED) e rapporto eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine eumelanine * * Vincensi MR et al. (Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

fattori di rischio / pigmentazione rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di fotosensibilità e di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995 *Vincensi MR et al. (Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

fattori di rischio del MC relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma elementi significativi: • caratteristiche di pigmentazione • "iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario • stimolazione esterna (trauma causato dalle scottature solari)

UV / strategie di prevenzione potenziamento della fotoprotezione naturale Studi di fotoprotezione topica catalasi prevenzione delle (studi in vitro) SOD effetto protettivo (dati sperimentali su topi) sunburn cells derivati cisteina Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi) ascorbato effetto protettivo (instabile) taurina effetto protetivo verso eritema -carotene risultati negativi -tocof. acetato effetto protettivo (toc. ) -glucano diminuisce la immunosoppressione UV

Fotoprotezione sistemica -Tocoferolo supplementazione orale -non aumenta concentrazione cutanea (topo) * -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente? ) Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare *Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998 **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991

Fotoprotezione sistemica -Carotene una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** Derivati Cisteina (esteri, etc. ) *Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc. )

Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento della totale capacità antiossidante Up-regulation del sistema antiossidante endogeno Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool