Associao de ranitidina com infeces enterocolite necrosante e

Associação de ranitidina com infecções, enterocolite necrosante e desfecho fatal em recém-nascidos Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal Outcome in Newborns Gianluca Terrin, MD, Ph. D, a Annalisa Passariello, MD, Ph. D, b, c Mario De Curtis, MD, Ph. D, d Francesco Manguso, MD, Ph. D, e Gennaro Salvia, MD, f Laura Lega, MD, g Francesco Messina, MD, h Roberto Paludetto, MD, b and Roberto Berni Canani, MD, Ph. Db Pediatrics 2012; 129; e 40 -e 45 a. Department of Women’s Health and Territorial Medicine, University La Sapienza, Rome, Italy; b. Department of Pediatrics, University Federico II, Naples, Italy; c. Neonatology Unit, Monaldi; Hospital, Naples, Italy; d. Department of Pediatrics, University La Sapienza, Rome, Italy; e. Gastroenterology Unit, Cardarelli Hospital, Naples, Italy; f. Neonatology Unit, Fatebenefratelli Hospital, Naples, Italy; g. Neonatology Unit, Meyer Pediatric Hospital, Florence, Italy; h. Neonatology Unit, V. Betania Evangelic Hospital, Naples, Italy; and i. European Laboratory for the Investigation of Food Induced Diseases, Naples, Italy Apresentação: André Afonso Coelho, Marcella Beatriz Guimarães Verolla Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Uma Escola da Saúde que nasceu para mudar a história da Saúde Pública do Distrito Federal. Brasília, 14 de abril de 2012 www. paulomargotto. com. br

Abra o artigo Integral! (Clicar aqui!) • Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns. • Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F, Paludetto R, Canani RB. • Pediatrics. 2012 Jan; 129(1): e 40 -5. Epub 2011 Dec 12. • PMID: – 22157140 – [Pub. Med - indexed for MEDLINE] • Related citations

Ddo André Coelho e Dda Marcela Verolla ESCS!

Introdução o Infecções são causas comuns de morbidade e mortalidade em crianças prematuras. O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune contra elas. Tratamentos com inibidores de produção de secreção ácida leva a uma insuficiência da eliminação de vários patógenos ingeridos. o Há evidência de aumento de risco de infecções e enterocolite necrosante (NEC) em tratamentos com inibidores de bomba de prótons e bloqueadores de receptor H-2. o Os inibidores de secreção gástrica não são aprovados pelo Food and Drug Administration(FDA) dos Estados Unidos para uso em neonatologia, porém são prescritos baseando-se em benefícios e segurança que populações mais velhas tem com seu uso.

Introdução o Mesmo com esses argumentos contra, o uso dessas drogas continua a crescer. o Em UTIs neonatais as indicações mais comuns são para prevenção ou tratamento de úlceras de estresse e doença do refluxo gastroesofágico mas a eficácia em pré-termos ainda é discutida. o Neste contexto, os autores conduzem um estudo de segurança para determinar se houve um aumento do risco de doenças infecciosas, NEC e mortalidade em recém-nascidos expostos a tratamento com ranitidina.

Metodologia População o A população do estudo consistiu de recém-nascidos (RN) com peso entre 401 a 1500 g e idade gestacional entre 24 e 32 semanas o Foram observadas crianças em 4 UTIs neonatais: Universidade Federico II em Nápole, Hospital Fatebenefratelli em Nápole, Hospital Pediátrico Meyer em Florença, Hospital Evangélico Betania em Nápole o O período de pesquisa foi de janeiro de 2006 a junho de 2007.

Metodologia População o Os critérios de exclusão foram imunodeficiência, malformações, evidência de infecções ou de enterocolite necrosante, condições críticas (p. H sanguíneo<6. 8 ou hipoxia com bradicardia persistente por mais de 1 hora), terapia com ranitidina por menos de 7 dias e internações por menos de 8 semanas. o Foram avaliadas duas coortes de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer: expostos e não expostos à ranitidina o Indicação, dosagem e duração de tratamento foram decididos pelos médicos assistentes, que desconheciam o objetivo do estudo. o O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Nápole

Metodologia o O principal primário do estudo foi a taxa de infecção dos expostos e não expostos à ranitidina. o Como resultados secundários tivemos a ocorrência de enterocolite necrosante, mortalidade, e tempo de internação.

Metodologia Coleta de dados • Pesquisadores que não eram responsáveis pelo manejo clínico dos pacientes e que desconheciam o objetivo do estudo colheram dados quanto a : peso ao nascer; Apgar; CRIB (Critical Risk Index for Babies; ocorrência de infecções ou NEC; antibioticoterapia; indicações; dosagem e duração de tratamento com ranitidina; modalidade e duração de ventilação mecânica; oxigenoterapia; presença e duração de acesso venoso central; hemorragia intraventricular; persistência do canal arterial; tempo para atingir a plena nutrição enteral; resultados de testes microbiológicos, radiológicos, e laboratoriais; diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico e doença péptica estresse induzida.

Metodologia Protocolo de alimentação o A alimentação enteral foi iniciada no primeiro dia de vida com 10 m. L/kg por dia, fracionada em 8 a 19 refeições com fórmula infantil para pré termos o Se a alimentação fosse bem tolerada nas primeira 24 horas era aumentada de 10 a 20 m. L/kg/dia. o Nutrição enteral era descontinuada em casos de parede abdominal eritematosa, ausência de ruídos hidroaéreos ou sangue em evacuações ou em aspirado gástrico. Nesses casos recebia alimentação parenteral.

ESTASTÍSTICA • • Os autores estimaram um tamanho de 90 pacientes para cada grupo para um poder de 90% (erro tipo I=0. 05, bicaudal), considerando a menor diferença em proporção de doenças infecciosas ser de 20% (especificamente 10% versus 30%). O teste de Kolmorov-Smirnov foi usado para determinar se as variáveis tinham distribuição normal. Para as variáveis contínuas, os grupos foram comparados usando o teste-t e o teste de Mann-Whitney quando indicado. O quiquadrado e o teste exato de Fisher foram usados para as variáveis categóricas. Para variáveis dicotômicas relacionadas, o teste de Mc. Nemar foi usado para detectar diferenças antes e depois do uso de ranitidina. Foi estimado o risco para sepse, pneumonia e infecção do trato urinário, incluindo o intervalo de confiança a 95%, em pacientes tratados com ranitidina. Foi realizada análise multivariada usando a regressão logística binária para avaliar se a idade gestacional, peso ao nascer, escore de Apgar, CRIB, hemorragia intraventricular, canal arterial pérvio, acesso vascular central ou ventilação mecânica afetaram a precrição de ranitidina. O nível de significância considerado foi de 0. 05. A análise estatística foi realizada por um estatístico cego aos grupo, usando o SPSS-versão 16 para o Windows.

Nota: para melhor entendimento da Análise Estatística, consultem: Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto • • Poder da amostra: pg 26 Teste de Kolmorov-Smirnov: pg 11 Teste-t: pg 31 Teste de Mann-Withney: pg 72 Quiquadrado e o teste exato de Fisher: pg 43 Teste de Mc. Nemar: pg 81 Risco Relativo e Odds Ratio: pg. 49 Regressão Múltipla/Regressão Logística Binária: pg 62

Resultados • 309 RN de muito baixo peso foram avaliados • 35 foram excluídos, sendo analisados os dados de 274 pacientes • 91 receberam ranitidina e 183 representaram o controle • As características clínicas e demográficas dois grupos não diferiram significativamente (tabela 1)

Resultados Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos neonatos envolvidos no estudo Sem diferenças entre os dois grupos (observem a p - nenhuma foi igual ou inferior a 0. 05)

Resultados

Resultados A regressão logística binária (constante B de 6. 334) mostrou que a ranitidina prescrita pelos médicos não foi afetada pela: • Idade gestacional (B 2 0. 167, odds ratio [OR] 0. 846, 95% IC 0. 694 – 1. 031, P =. 098), • Peso ao nascer (B 2 0. 001, OR 0. 999, 95% IC 0. 997– 1. 001, P =. 444), • sexo (B 0. 708, OR 2. 031, 95% IC 0. 972– 4. 243, P =. 060), • Escore de Apgar (1 minute: B 2 0. 147, OR 0. 863, 95% IC 0. 653– 1. 141, P = . 301; 5 minute: B 2 0. 099, OR 0. 905, 95% IC 0. 486 – 1. 687, P =. 754) • Escore do CRIB ((B 0. 008, OR 1. 008, 95% IC 0. 869 – 1. 169, P =. 918 ), IV (B 0. 755, OR 2. 12 7, 9 5% IC 0. 635– 7. 124, P =. 221) • Canal arterial pérvio: (B 20. 281, OR 0. 75 5, 95 % IC 0. 3 23– 1. 764, P = . 516), • Acesso vascular central (B 0. 004, OR 1. 004, 95% IC 0. 960– 1. 050, P =. 855) ou • Ventilação mecânica ( B 20. 062, OR 0. 940, 95% IC 0. 850– 1. 040, P =. 233).

Resultados • RN tratados com ranitidina tiveram mais infecções (OR 5. 5; IC a 95%: 2. 9 -10. 4, P < 0, 001) (tabela 2 e 3) – Sepse – Pneumonia – ITU • O tempo médio de infecção após o início do tratamento com ranitidina foi de 17, 9 dias (IC a 95%: 13. 0 – 22. 8) • Não houve diferença significativa entre os que desenvolveram infecção quanto a dosagem da ranitidina, tanto por via venosa como enteral e não houve relação com a duração do tratamento

Resultados Tabela 2. Taxa de pacientes apresentando infecções durante o período de estudo Tabela 3. Patógenos responsáveis pelas infecções durante o estudo

Resultados • Enterocolite necrosante foi mais frequente-9, 8%- (OR 6. 6; IC a 95%: 1. 7– 25. 0) em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1. 6%). Não houve associação de enterocolite necrosante com a dosagem e a duração da ranitidina. • 12 pacientes foram a óbito durante o estudo, sendo que a taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina (9. 9% vs 1. 6%, P =0. 003): 6 vezes maior! • A hospitalização foi significativamente mais longa nos expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias –intervalo interquartil de 22 ( P<0. 001)

Discussão • Estudos anteriores apresentaram resultados similares, contudo todos eles apresentavam limitações importantes que foram superadas pelo presente estudo • As infecções associadas com o uso de inibidores da secreção de ácido gástrico podem ocorrer por diversos mecanismos

Discussão • A falta da destruição de patógenos pelo ácido gástrico pode ser considerada um dos aspectos mais importantes para infecção • O suco gástrico contem ácido clorídrico e pepsina, os quais matam bactérias dentro de 15 min quando o p. H do estômago está abaixo de 3 • Com um p. H mais elevado (estado conhecido como “hipocloridria”), ocorre um super crescimento bacteriano e, consequentemente, as infecções são mais frequentes

Discussão • Mudanças quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal estão relacionadas a enterocolite necrosante e sepse • Logo, a hipocloridria induzida pela ranitidina pode alterar significativamente a microbiota intestinal, contribuindo para o aumento da susceptibilidade a infecções • Além disso, a ranitidina pode ter um efeito direto sobre o sistema imune, aumentando o risco de enterocolite necrosante em RN • O desenvolvimento da enterocolite necrosante poderia ser o resultado de seleção de patógenos adquiridos, como a E. coli e Klebsiella pneumoniae, durante a inibição da acidez gástrica

Discussão • A ativação do H 2 R altera a produção de citocinas inflamatórias e desregula o balanço Th 1 – Th 2, levando a um controle insuficiente de infecções • Nos RN de muito baixo peso, o diagnóstico de doenças relacionadas ao ácido gástrico é baseado na avaliação de sintomas não específicos e o tratamento empírico é frequentemente o primeiro teste diagnóstico. • Além do mais, não há evidência clara que os bloqueadores H 2 R sejam benéficos em muitas condições clínicas típicas do período neonatal, como a apnéia. Os resultados destes estudos sugerem que a ranitidina deveria ser administrada somente após avaliação cuidadosa do risco/benefício • A mortalidade no grupo exposto a ranitidina foi 6 x maior que no controle • Isso sugere que devemos ter precaução quando administrarmos ranitidina para RN de muito baixo peso • Além disso, a diferença média do tempo de hospitalização entre os dois grupos foi de 20 dias, resultando em uma redução de custo de $25. 000 por paciente

• • O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreção ácida continua aumentando, apesar de ainda não ter sido liberado para uso em recém-nascidos. As drogas que suprimem a secreção gástrica poderiam facilitar o início de infecções em adultos e crianças. A A evidência da eficácia é fraca em recémnascidos, particularmente nos pré-termos O que estudo adiciona: este é o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associação entre o uso de ranitidina e infecções, enterocolite necrosante e evolução fatal nos recém-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recém-nascidos.

ABSTRACT

ONSULTEM TAMBÉM CONSULTEM TAMBÉM 1. Associação entre terapia com bloqueador H 2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recémnascidos de muito baixo peso Autor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika Jordão, Paulo R. Margotto OR: 1. 71 (IC a 95%: 1, 34 -2, 19) – p<0, 0001 Postula-se que a acidez gástrica é fator protetor contra infecções do trato gastrintestinal (TGI) e do trato respiratório. Sendo assim, o uso de bloqueadores de H 2 é um fator de risco independente para o desenvolvimento de bacteremia.

• Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito baixo peso recebendo bloqueadores H 2 desenvolveram sepse versus 9% daqueles RN que não estavam recebendo bloqueadores H 2 (regressão logística mostrou que o risco de sepse foi INDEPENDENTE do peso ao nascer, doença respiratória) • Assim a acidez gástrica pode se um mecanismo protetor contra a colonização respiratória e gastintestinal com patógenos nosocomiais e subsequente bacteremia)

Referências em forma de links do artigo Association of H 2 -Blocker Therapy and Higher Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants Ronnie Guillet et al Clicar aqui! Texto integral Free Article Pediatrics. 2006 Feb; 117(2): e 137 -42 • Stoll BJ. The epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol. 1994; 21 : 205 – 218[Web of Science][Medline] • 2. Stoll BJ, Kanto WP Jr, Glass RI, Nahmias AJ, Brann AW Jr. Epidemiology of necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr. 1980; 96 : 447 – 451[Cross. Ref][Web of Science][Medline] • 3. Patole SK, de Klerk N. Impact of standardised feeding regimens on incidence of neonatal necrotising enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; 90 : F 147 –F 151[Abstract/Free Full Text] • 4. Crissinger KD. Animal models of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996; 20 : 17 – 22 • 5. Dunne HW. Colibacillosis and edema disease. In: Dunne HW, Herman AD, eds. Disease of Swine. Ames, IA: Iowa State University Press; 1975: 650 – 679

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Comentários de S. Patole sobre o artigo de Ronnie Guillet • Association of H 2 -blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis: a case of excessive collateral damage? • Patole S. Pediatrics. 2006 Feb; 117(2): 531 - Texto Integral Free Article Clicar aqui!

• -As conclusões de Guillet et al não são necessariamente surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associação de antiácidos com as infecções nosocomiais na Terapia Intensiva de Adultos, pelo menos há 15 a 20 anos (referências 5 a 12) • -A freqüência de tratamento profilático com bloqueadores H 2 chegando até 72, 2% é preocupante, uma vez que não há muita evidência de alta qualidade para apoiar esta conduta(referência 14 -18) -Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao estresse consequente a ulcerações do trato gastrintestinal superior, constituem fenômenos incomuns, possivelmente devido a melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfusão gástrica nos RN criticamente doentes(referências 5 e 19 -22)

• -O fato de que o ácido gástrico sozinho não é o único culpado na gênese das úlceras de estresse foi demonstrado claramente anos atrás por sua ocorrência em pacientes com acloridria congênita (referência 23) • -A profilaxia da úlcera de estresse não demonstrou redução significativa na mortalidade em pacientes adultos na UTI (referências 24 e 25) • - É importante notar que o tratamento com antiácidos ou bloqueadores H 2 tem sido associado com taxas de mortalidade significativamente maior nos pacientes ventilados(referência 26)

• -A única desvantagem do estudo de Guillet et al é que deveria ser controlada a prematuridade que é a principal causa da enterocolite necrosante, ao invés de controlar outras variáveis de confusão, como o peso ao nascer, uso de corticosteróide, restrição do crescimento intra-uterino, dieta enteral e CRIB (Índice de gravidade) • -Apesar destas questões os resultados por Guillet et al deve servir como um lembrete de que tudo, incluindo o ácido gástrico, está lá para um propósito (referências 10, 27 e 28)

Referências para o comentário de Patole S, em forma de links • • 1. Guillet R, Stoll BJ, Cotton CM, et al. Association of H 2 -blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 2006; 117 (2). Available at: www. pediatrics. org/cgi/content/full/117/2/e 137 2. Walther FJ, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. A prospective survey of necrotising enterocolitis in very low birthweight infants. Paediatr Perinat Epidemiol. 1989; 3 : 53 – 61[Cross. Ref][Medline] 3. Chan KL, Saing H, Yung RW, Yeung YP, Tsoi NS. A study of pre-antibiotic bacteriology in 125 patients with necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl. 1994; 396 : 45 – 48[Medline] 4. Stoll BJ. Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol. 1994; 21 : 205 – 218[Web of Science][Medline] 5. Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001; 15 : 447 – 461[Cross. Ref][Medline] 6. Ortiz JE, Sottile FD, Siegel P, Nasraway SA. Gastric colonization as a consequence of stress ulcer prophylaxis: a prospective, randomized trial. Pharmacotherapy. 1998; 18 : 486 – 491[Web of Science][Medline] 7. Tryba M, Cook DJ. Gastric alkalinization, pneumonia, and systemic infections: the controversy. Scand J Gastroenterol Suppl. 1995; 210 : 53 – 59[Medline] 8. Sing RF, Marino PL. A new perspective on stress ulcer prophylaxis. J Am Osteopath Assoc. 1992; 92 : 1026 – 1027[Abstract]

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7 o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considerações clínicas e cirúrgicas Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Infecções hospitalares na UTI Neonatal: epidemiologia para o novo milênio Autor(es): Alison J. Carey, Lisa Saiman. Apresentação: Humberto Senna, Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto O uso de bloqueadores H 2 (reduz a diapedese dos neutrófilos)

Artigo concluído na Pousada do Rio Quente, o maior Parque Aquático da América do Sul (Centro-Oeste do Brasil). Tudo isto no Brasil! Parque das Fontes! Praia do Cerrado! Hot Park!

OBRIGADO! Ddo André Coelho, Dda Marcela Verolla e Dr. Paulo R. Margotto ESCS!