ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FARMCOS PROF Msc
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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOS PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE
Fármacos estruturalmente específicos • interação ligante – receptor • resposta biológica Fármacos estruturalmente inespecíficos
Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos Ex: diuréticos osmóticos, como manitol, glicerina. Ex: anestésicos gerais inalatórios, como o halotano, isoflurano. HALOTANO ISOFLURANO Ex: antiácidos estomacais: hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio.
Características dos Fármacos estruturalmente específicos • Sua atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentando assim um alta seletividade. ü enzimas, proteínas, ácidos nucléicos ou receptores farmacológicos. • Os fármacos desse grupo, também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.
Receptores
TIPOS DE SINAPSE a) Sinapse Elétrica Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida b) Sinapse Química Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA http: //www. blackwellpublishing. com/matthews/nmj. html http: //www. blackwellpublishing. com/matthews/neurotrans. html 1. Chegada do impulso nervoso ao terminal 2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes 3. Influxo de Ca (2 o mensageiro) 4. Exocitose dos NT 5. Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6. Os NT são degradados por enzimas (6)
Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós -sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios
NEUROTRANSMISSORES NEUROMODULADORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5 -HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) Gases NO CO
MECANISMOS DE AÇAO DOS NT Há dois tipos de receptores pós-sinápticos 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio póssináptico Efeito mais demorado
Por que a sinapse química é o chip do SN? Potencial pós-sinaptico O NT pode causar na membrana pós: PA NT POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions
A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana póssináptica (p. e. entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana póssináptica (p. e. entrada de Cl ou saída de K)
PA PEPS Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular Esquelética
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NT Vários excitatórios e inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina), No de vesículas 1 PA: 1 vesicula 1 PA: 200 vesículas PPS 0, 1 m. V 50 m. V Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações Um único PA causa a resposta motora
Lisa
A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados
Secreção Recaptaçâo
Onde as drogas podem agir? Acetil Co. A Colina ACh Transportador de ACh Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Transportador de colina Liberação do NT Sítios receptores pré e pós-sinápticos ACh. E Receptor pós-sinaptico Colina + Acetato
Princípios de Neurofarmacologia Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Acetilcolina Muscarínico Nicotínico Muscarina Nicotina Atropina Curare Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas
IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores SNMS SNA PS Músculo Esquelético Músculo Cardíaco Músculo Liso Receptor nicotínico Receptor muscarínico da contração da Contração SNA PS
Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico
AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5 -HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.
Neurotransmissor Receptores Noradrenalina Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca++) Receptores Excitatório (fecha canais de K+) Agonistas Antagonistas Fenilefrina Fenoxibenzoamina Isoproterenol Propanolol
Neurotransmissor Receptores Dopamina D 1, D 2. . . D 5 Agonistas Antagonistas Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de c. AMP causa PEPS Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
Neurotransmissor Serotonina Receptores 5 HT 1 A, 5 HT 1 B , 5 HT 1 C , 5 HT 1 D, 5 HT 2, 5 HT 3 e 5 HT 4 A 5 -HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o fluoxetina são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5 HT
Neurotransmissor Receptores Glutamato AMPA NMDA Kainato Agonistas Antagonistas AMPA NMDA CNQX AP 5 IONOTRÓFICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC
Mecanismo de ação do Glutamato Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato. 1) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA; 2) a despolarização abre os canais com receptores NMDA O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.
Neurotransmissor Receptor Agonista Antagonista GABAA GABAB Muscimol Baclofen Bicuculina Faclofen Ambos são inibitórios GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABAB: metabotrópico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Glicina: NT inibitório dos neurônios motores Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.
Oxido nítrico Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. a) Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação
NEUROPEPTÍDEOS GASTRINAS gastrina, CCK HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina INSULINAS OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas SECRETINAS secretina, glucagon, VIP SOMATOSTATINAS TAQUICININAS sub P, sub K
ENZIMAS
Mecanismo de Hidrólise da Acetilcolina pelas enzimas colinesterases Acetilcolina Colinesterases Degradação da Acetilcolina Acetato + Colina Colinesterases
Interações Intermoleculares • Determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação fármaco-sítio receptor. Classificam-se em: • Forças eletrostáticas: 1 -7 kcal/mol podem ser reforçadas por pontes de hidrogênio acontecem entre ácidos e bases como, por exemplo, no p. H fisiológico (aminoácidos básicos e aminoácidos com seus respectivos fármacos). • Forças de dispersão: 0, 5 -1 kcal/mol, também chamadas de London ou Van der Walls acontecem entre carbono-carbono e carbono-hidrogênio. Apesar de fracas, formam-se várias aumentando desta forma a energia de interação.
Interações Intermoleculares • Ligações hidrofóbicas: 1 kcal/mol, ocorrem com freqüência devido a muitos fármacos se encontrarem nesta categoria. • Ligações de hidrogênio: 1 -7 kcal/mol acontecem em átomos eletronegativos: H, N, O. Exemplo é o saquinavir inibindo a protease. • Ligações covalentes: 77 -80 kcal/mol difícil de ser rompida devido à alta energia. Exemplo o AAS inibindo a prostaglandina endoperóxido sintase de forma irreversível.
N N N COVALENTE C O O-C - + H IÔNICA HIDROGÊNIO O=C HIDROFÓBICA FORÇA DA LIGAÇÃO DECRESCENTE H H-C-H H-N VAN DER WAALS
Interações intermoleculares • As interações envolvidas na ligação fármaco-bioreceptor são principalmente: ü ü Van der Waals Eletrostáticas Hidrogênio Hidrofóbicas. • Interações hidrofóbicas são geralmente as forças dirigentes das interações, já as ligações hidrogênio e eletrostáticas são responsáveis pela especificidade ao reconhecimento molecular.
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos Metoprolol p. Ka = 9, 7 Log P = 1, 88 Atenolol p. Ka = 9, 6 Log P = 0, 16 Comparativo entre estruturas
Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos • Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica significando que atuam em doses relativamente elevadas. • Apesar de apresentarem estruturas químicas muito variadas sem relação entre si, podem provocar reação biológica semelhantes. • Pequenas variações estruturais não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.
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