ASPECTOS CLNICOS DE POLIPOSIS Dr Enrique Lastra Unidad

ASPECTOS CLÍNICOS DE POLIPOSIS Dr. Enrique Lastra Unidad de Consejo Genético H. General Yagüe (Burgos)

SÍNDROMES DE POLIPOSIS HEREDITARIOS Poliposis Adenomatosa Fam FAP Atenuada (AFAP) Asociada a MYH (MAP) Poliposis Hamartomatosa Síndrome de Peutz-Jeghers Poliposis Familiar Juvenil Síndrome de Cowden Ganglioneuromatosis intestinal Síndrome de Bannayan-Riley Esclerosis Tuberosa

SÍNDROMES DE POLIPOSIS HEREDITARIOS SC Epidemiología BRR AFAP PJF HNPCC FAP SPJ MAP Bases moleculares y genéticas Características y nº pólipos Manifestaciones extradigestivas Relación genotipo-fenotipo ET Riesgo de cáncer

SÍNDROMES DE POLIPOSIS HEREDITARIOS • • 1. - Epidemiología 2. - Bases moleculares y genéticas 3. - Características de los pólipos 4. - Manifestaciones extra-digestivas 5. - Test genético: genotipo-fenotipo 6. - Manejo clínico: Seguimiento 7. - Manejo clínico: Tratamiento

1. - EPIDEMIOLOGÍA • PAF: Prevalencia 1/10. 000 individuos Incidencia 2, 8/100. 000 hab 10 veces > frecuente que sdrs hamartomatosos • Poliposis Juvenil Familiar: • Sdr. Cowden: Prevalencia 1/100. 000 Prevalencia 1/200. 000 • Sdr. Peutz-Jeghers: Prevalencia 1/200. 000 Incidencia 1/120. 000 nac Grady WM Gastroenterology 2003. Schreibman IR Am J Gastroenterol 2005

Esporádico (65%– 85%) Familiar (10%– 30%) Síndromes raros de CCR (<0. 1%) Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996

• • No problema de salud frecuente Menores evidencias científicas Problema de salud individual Sentido común y clínico PAF es el mayoritario Dificultad en diagnóstico diferencial ¿Infradiagnóstico?

1. - BASES MOLECULARES Y GENÉTICAS VIGILANTE (Wnt) MYH LKB 1 m. TOR Fearon and Vogelstein, 1990 ALK 3/BMRP

APC MYH SMAD 4 ALK 3/ BMRP LKB 1/ SKT 11 MMR Herencia Autosómico Dominante Herencia Autosómico Recesiva Herencia Autosómico Dominante Herencia Autosómico Dominate Herencia Autosómico Dominante Supresor Recesivo Supresor Recesivo Vigilante Vía Wnt β-catenina Vigilante Modulador Abonador Modulador Glicosilasa Apoptosis Estabilizador Vía Wnt m-TOR Apoptosis Inestabilidad Genómica

Kinzler KW, Volgestein B. Science 1998; 280: 1036 -7

LKB 1 y Apoptosis LKB 1 y supresión tumoral

3. - CARACTERÍSTICAS DE LOS PÓLIPOS PAF • • Adenomatosos, 20 -30%de novo >100 - >1000, 15% 10 a, 50% 15 a Recto, sigma, colon Diarrea, cólico (29 a) Rectorragia (30%malignidad) 100% malign (40 a)

PAF: Pólipos Gástricos • • Pólipos glándulas fúndicas (23 -56%): Poca malignización Pólipos hiperplásicos (8 -44%): No malignización Adenomas gástricos (2 -6%): Ocasional malignización Cáncer gástrico <1 %

PAF: Adenomas Duodenales • Periampulares (65%, R acum 100%) • Cáncer periampular (4%), 1ª causa muerte PAF colectomizados Büllow S. Gut 2004. Saurin JC, JCO 2004

Poliposis Juvenil Fam • • • Hamartomas, 50 -80%de novo >3 - >100, 20 -70% malig Dilataciones quísticas glándula Ausencia músculo en estroma Recto-colon, estómago, delgado Infancia: Intosuspección, pierde proteínas, sangrado • Adulto (15%): Rectorragia

Sdr. Peutz-Jeghers • • • Hamartomas Adenomas: Riesgo malig x 15 Músculo liso en estroma I. Delgado (64 -96%): Yeyuno E. Mediana aparición: 11 a Intosuspección, sangrado

Sdr. Cowden, Sdr BRR • • • Hamartomas Indistinguibles Poliposis Juvenil Ecto y endodérmicos No riesgo malignización Japón: Incidencia 9% ca colon (Kato M. Inter Med 2000) • Tracto gastrointestinal, boca

• • • Endoscopista Anatomo-patólogo Caracterización pólipos Cuantificación pólipos Valoración todo el tránsito

4. - MANIFESTACIONES EXTRA-DIGESTIVAS PAF: Tumores Desmoides • • Masas fibrosas benignas (12 -15%) 80% mesenterio, 20% pared abd Degeneración quística, hemorragia Crecimiento local, recurrentes Dx. : Infancia a 5ª década 11% antes de PAF, 70 -80% después Facts. : Trauma, estrógenos, embarazo, gen 2ª causa muerte PAF colectomizados

PAF: Hepatoblastoma • • • Tumor hepático embrionario maligno Incidencia: 0, 7% Primeros 5 a de vida Rápido crecimiento Tto. curativo: Resección completa

PAF: Otras neoplasias • Cáncer papilar tiroides: Riesgo x 5 (mujeres), buen pronóstico • Tumores adrenales • Cáncer de páncreas: Riesgo x 8 • Tumores vía biliar • Tumores SNC

PAF: Osteomas • • • Tumores óseos benignos(14 -93%) Mandíbula, huesos largos Crecimiento local Dx. : Infancia-edad adulta Pueden preceder a PAF Anomalías dentarias

PAF: Quistes Epidermoides • • Lesiones benignas tejido subcutáneo (53%) Dx. : Infancia-pubertad, marcador pre-PAF Cara, cuello, extrem, < espalda Otras: Fibroma, lipoma, quiste sebáceo

PAF: Hipertrofia Congénita Epitelio Pigmentario Retina CLASIFICATION OF CHRPEs (HODGSON, 1994) Lesio n Description Type A Big oval pigmented with hypopigmented surrounding halo. Type B Small hyperpigmented lesions. Type C Big pigmented areas. Type D Small hypopigmented lesions. Type E Big atrophic areas of pigmented epithelium and choroid. • Hamartomas epitelio pigmentario • Lesiones oscuras benignas (0 -42%) • Marcador pre-PAF

Poliposis Juvenil Familiar • • Malformaciones congénitas (15%) Malrotación intestinal, alteraciones genitourinarias y cardiacas Telangiectasia hemorrágica Malformaciones arteriovenosas pulmonares, hepáticas, cerebrales

Síndrome Peutz-Jeghers • Manchas melánicas (95%) • Tumores ovario, testículos, cérvix, mama, pulmón, bilio-pancreáticos

Síndrome Cowden • • • Hamartomas piel, mama, tiroides Cáncer de mama (25 -50%) Cáncer folicular tiroides (10%) Cáncer endometrio (5 -10%) Macrocefalia, lipomas, hemangiomas E. Lhermite-Duclos (gangliocitoma cerebeloso displásico)

Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba • • • Macrocefalia Retraso mental y psico-motor Miopatía por depósito de grasas Tiroiditis Hashimoto Lipomas Pápulas pigmentadas en pene

Esclerosis Tuberosa • Hamartomas cutáneos • Hamartoma retiniano, desprendimiento retina • Angiomiolipomas y quistes renales • Astrocitomas • Epilepsia • Retraso mental

• • Valoración pólipos y clínica extra-digestiva Hª fam (consanguinidad) Diagnóstico sindrómico T. Genético: ¿Valor diagnóstico? (Cowdenvs. PJF) Utilidad estudio familiar Utilidad en manejo terapéutico Conocimiento relaciones genotipo-fenotipo

5. - TEST GENÉTICO: GENOTIPO-FENOTIPO CRITERIOS CLÍNICOS PAF (al menos 1 criterio) • • >100 Pólipos adenomatosos colorrectales >20 Pólipos adenomatosos y un familiar afecto (<20 a) Poliposis Juvenil Fam (al menos 1) • • • Múltiples pólipos hamartomatosos juveniles de colon (3 -10) Cualquier nº y un familiar afecto Pólipos hamartomatosos extra-colónico (Giardiello FM. Arch Dis Child 2001)

Síndrome Cowden Patognomónicos / 2 mayores (uno LDD o macrocefalia) /4 menores 1 mayor y 3 menores 1 mayor ó 2 menores+familiar afecto Eng C. J Med Genet. 2000

Peutz-Jeghers • • 1 Pólipo hamartomatoso PJ gastrointestinal+hª fam o hiperpigment 2 Pólipos hamartomatosos PJ gastrointestinales sin hª familiar (Giardiello FM NEJM 1987) (Tomlinson IP. J Med Genet 1997) Esclerosis Tuberosa • Combinación de criterios mayores y menores

INDICACIÓN TEST GENÉTICO PAF CLÁSICA • No necesario para confirmar diagnóstico • Prevalencia APC “alta” >50% (58%-95%) • ¿Suficiente? : Mutación en APC alta penetrancia PAF clásica x MYH: ¿Riesgo fam pólipos/cáncer? • Recomendable: Mejorar cribaje y estimación riesgos (APC/MYH) Orientación manejo clínico (genotipo-fenotipo)

8% PAF clásica con mutación bialélica en MYH Tomlinson I. N Engl J Med 2003

GENOTIPO-FENOTIPO 1307 1900 Ex 9 • • Mayoría mutaciones: codones 168 -1580 Hotspots: codones 1061 y 1309 Mutaciones codón 1309: Poliposis exhuberante Missense I 1307 K: 6% Ashkenazi, PAFA, RR cáncer x 1, 5 Mutaciones tras codón 1400: T. desmoides, tracto g-i sup Mutación 1900: Severidad t. desmoides (3´), sin pólipos PAFA: antes 168, exón 9, tras 1580

INDICACIÓN TEST GENÉTICO POLIPOSIS JUVENIL FAM, PEUTZ-J, COWDEN • No necesario para confirmar diagnóstico • Dx. dif. Poliposis Juvenil vs S. Cowden (sin manif. extraintestinales) • ¿Suficiente? : ¿Penetrancia? • Recomendable: Mejorar cribaje familiar y orientación (genot/fenot)

GENOTIPO-FENOTIPO SÍNDROME PEUTZ-JEGHERS • Mutaciones SKT 11 zona unión ATP: < riesgo cáncer • Mut. SKT 11 zona reconocimiento sustrato: > riesgo cáncer • Mut. truncan proteína: > riesgo ca. mama

GENOTIPO-FENOTIPO POLIPOSIS JUVENIL FAM • Mutaciones MADH 4: Fenotipo más agresivo • Pólipos con transformación adenomatosa alto grado • Pólipos gástricos • Malformaciones vasculares (antes codón 423 MADH 4)

Sdr. Poliposis Hereditaria PAF CLÁSICA PÓLIPOS HANARTOMATOSOS > 1000 PÓLIPOS 100 -1000 PÓLIPOS PEUTZJEGHERS POLIP JUVENIL COWDEN APC VALORAR SKT 11 VALORAR PTEN + - ¿? MYH + DISPONIB COSTE Hª FAM GEN/FEN MADH/BMPR Dx. dif

6. - MANEJO CLÍNICO: SEGUIMIENTO PAF CLÁSICA: AFECTO Y/O APC+ • • • Sigmoidoscopia flexible anual desde los 10 -12 a Si pólipos adenomatosos: colonoscopia/6 -12 m hasta Cx Palpación tiroidea anual Alfa-fetoprot anual y eco hepática/6 -12 m hasta los 6 a Fondo ojo basal, ortopanto, Rx huesos largos, eco abd Gastroduodenoscopia, endoscopia ampolla Vater a los 20 -25 a o cuando se detectan pólipos colónicos

Bülow S, et al. Gut 2004; 53: 381– 386.

PAF CLÁSICA: FAMILIARES RIESGO • Si APC+: Familiares de 1º grado no testados • Si MYH+: Ampliar y protocolo distinto • Si resultado indeterminado: Familiares 1º grado de afectos

PAF CLÁSICA: FAMILIARES RIESGO • • Sigmoidoscopia flexible anual (10 -12 a hasta 25 a) Si negativas: bianuales hasta 35 a y trianuales hasta 50 a Si pólipos: Seguimiento de afecto Gastroduodenoscopia antes de los 30 a Palpación tiroidea anual Alfa-fetoprot anual y eco hepática /6 -12 m, hasta 6 a Fondo ojo basal, ortopanto, Rx huesos, eco abd

Situación Límite edad inferior Prueba Intervalo Expl anual tiroides y test genético en todos. Eco/TAC abd. si sospecha desmoide. Opcionales: Retinoscopia, ortopantom. , Rx huesos, eco abd+AFP (niños < 6 años) Portador PAF afecto * Portador PAF asintomático 10 -12 años o edad afecto Colonoscopia 6 m-1 año Antes 30 años Gastroduodenoscopia visión lat (GDVL) Escala Spigelman 10 -12 años Sigmoidoscopia, si pólipos va a * GDVL 1 año Antes 30 años Familiar 1º grado estado portador desconocido Cirugía colon Escala Spigelman 10 -12 años Sigmoidoscopia, si pólipos va a * Antes 30 años GDVL 1 año hasta 25 a 2 a, 25 -35 a 3 a, 35 -50 a Escala Spigelman Desde Cx Reservorioscopio Rectoscopio 12 -24 m 6 m

Diagnóstico genético (gen APC) del probando (afecto) Detectada la mutación en el gen APC No se detecta la mutación en el gen APC Diagnóstico genético de los familiares en situación de riesgo Detectada la mutación en el gen APC Cribaje según protocolo Cribaje de los familiares en situación de riesgo según protocolo No detectada la mutación en el gen APC Fuera programa de cribaje PCF

POLIPOSIS JUVENIL FAMILIAR

SDR. COWDEN US

SDR. PEUTZ-JEGHERS

7. - MANEJO CLÍNICO: TRATAMIENTO CIRUGÍA COLON-RECTO PAF CLÁSICA • Momento: – Extensión de poliposis – Tamaño de pólipos – Riesgo de cáncer colorrectal • Opciones quirúrgicas (caract. PAF, calidad vida, preferencias) – Proctocolectomía total con ileostomía permanente – Colectomía total con anastomosis ileorrectal – Proctocolectomía con anastomosis y reservorio ileoanal ASCO/SSO Guidelines, J Clin Oncol 2006

CIRUGÍA COLON-RECTO PAF CLÁSICA • Momento: – Poliposis severa, túbulo-vellosa, displasia importante, > 5 mm, sangrado y anemia, diarrea persistente: Cirugía precoz – Asintomáticos, escaso tamaño, predisposición a tumores desmoides (hª familiar, genotipo): Diferir cirugía – Situaciones intermedias

CIRUGÍA COLON-RECTO PAF CLÁSICA • Proctocolectomía total + ileostomía permanente (TPC): – Pacientes con mala función esfinteriana – Cáncer afectando esfínter o mm. elevadores – Imposibilidad de anastomosis y reservorio ileal (t. desmoides con tracción del meso del i. delgado) – Problemas: Trastornos miccionales y sexuales, excoriaciones piel

CIRUGÍA COLON-RECTO PAF CLÁSICA • Colectomía total + anastomosis ileorrectal (IRA): – <1000 pólipos + < 20 adenomas rectales + < 3 cm + no displasia – No mutación codones 1250 -1464 (RR ca recto x 6, 2) – Problemas: R ca recto 4 -8% a 10 a, 26 -32% a 25 a, rectoscopias/6 m, cauterizaciones y polipectomías reducen capacidad recto y dx. neoplasias, >riesgo y severidad de desmoides.

CIRUGÍA COLON-RECTO PAF CLÁSICA • Proctocolectomía+anastomosis y reservorio ileoanal (IPAA): – – Técnica de elección Con mucosectomía anal: Cáncer en anastomosis 10 -14% Sin mucosectomía anal: Cáncer 28 -31%, pero mejor funcionalidad Problemas: >morbilidad, >ritmo intestinal, incontinencia pasiva, adenomas reservorio 42% a 10 a (reservoroscopia/12 -24 m)

PÓLIPOS DUODENALES PAF CLÁSICA • Polipectomía endoscópica: Pólipos aislados • Pólipos ampulares: Dificultades polipectomía • Pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia severa, estadio IV Spigelman: Duodenopancreatectomía cefálica con preservación píloro y anastomosis pancreato-gástrica

CIRUGÍA COLON-RECTO POLIPOSIS JUVENIL • • Poliposis extensa, síntomas incontrolables (sangrado, diarrea pierde-proteínas), presencia de cáncer, MADH 4 IRA vs IPAA según grado y riesgo de afectación rectal Procurar diferir a después de adolescencia No en S. Cowden ni BRR (no riesgo cáncer colorrectal) SDR. PEUTZ-JEGHERS • • Síntomas incontrolables IRA vs IPAA según grado y riesgo de afectación rectal

TTO. MÉDICO PÓLIPOS ADENOMATOSOS

Sulindac reduce nº y tamaño de pólipos en PAF

Sulindac no previene la formación de pólipos en PAF 2002

Celecoxib reduce el nº de pólipos en PAF Phillipis Gut 2002

Estudio APC

Sin aumento de riesgo cardiovascular Estudio PRESAP

Confirmación estudio APC

Alzheimer Artritis Brophy, J. M. et al. N Engl J Med 2005; 352: 2648 -2650

TTO. MÉDICO PÓLIPOS ADENOMATOSOS • • Sulindac reduce nº y tamaño de pólipos en PAF Aparece cáncer a pesar de control de pólipos con sulindac Sulindac no previene formación de adenomas en PAF Indic. : reduce pólipos en reservorio o recto (si no protectomía), retraso de cirugía • Celecoxib reduce nº de pólipos en PAF • Riesgo cardiovascular de coxibs: – – Rofecoxib claro riesgo cardiovascular (APPROVE) Celecoxib claro riesgo cardiovascular (APC) Celecoxib no riesgo cardivascular (PRESAP): Límite Celecoxib riesgo cardiovascular en conjunto de estudios

TRATAMIENTO T. DESMOIDES TRATAMIENTO EMPÍRICO. FACTORES: • Localización: Intra-abdominal (mesenterio i. delgado) 80% Extra-abdominal (pared abdominal, extremid) 20% • Estadio(abdominales): Tamaño, síntomas, velocidad de crecimiento – – • Estadio I: Asintomático, no crece, pequeño tamaño Estadio II: Sintomático, <10 cm, no crece Estadio III: Lento crecimiento, asintomático, o sintomático y 11 -20 cm Estadio IV: Rápido crecimiento, o complicado, o sintomático y >20 cm Opciones de tratamiento: Cx, sulindac, anti-estrógenos, QT, RT, otras

CIRUGÍA T. DESMOIDES • De elección en t. desmoides extra-abdominales, si posibilidad márgenes libres • No 1ª opción en desmoides mesenterio (salvo excepciones) por: – Mortalidad peri-operatoria 10 -60% – Recidiva 10 -78% – Morbilidad 47% (infección, fístulas, intestino corto) RT T. DESMOIDES • Reducción de tamaño y prevención recidivas • Toxicidad colateral en desmoides intra-abdominales

AINES Y ANTI-ESTRÓGENOS • Sulindac: Análogo indometacina • Tamoxifeno: Anti-receptor de estrógenos – – 15 -20% respuestas tumorales 25 -30% estabilizaciones con mejoría clínica 50% beneficio clínico Eficacia independiente estado de receptores • > eficacia tamoxifeno altas dosis (120 mg/d)+AINES Hansman A. Cancer 2000

QUIMIOTERAPIA • Vinblastina+Metotrexate: 40 -50% respuestas Azzarelli A. Cancer 2001. Skapek SX. J Clin Oncol 1998 • Doxorrubicina+DTIC: 100% respuestas (7 ptes) Makoto G. J Clin Oncol 2006 IMATINIB • 15% respuestas (19 ptes). Inhibición PDFGRB kinasa Heinrich MC. J Clin Oncol 2006

Respuestas con Adriamicina+DTIC Respuestas con Imatinib

Church J Dis Colon Rectum 2005 Tto. T. Desmoides Pared abdominal y extra-abdominales ASCO/SSO JCO 2006 Intra-abdominales Estadio III Estadio IV Observar/ AINES Resección fácil AINE+ Tam ADR+DTIC Cx si hallazgo y fácil ¿+RT? Sí No VBL+M TX Cx amplia +/-RT Cx? AINE+ Tam Cirugía con márgenes libres ¿? RT para disminuir recaída ¿? +RT? ADR+DTIC