ARV et Grossesse Pr C Courpotin 01012022 DIU

ARV et Grossesse Pr C. Courpotin 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 1

PLAN 1. les recommandations OMS pour le TARV des femmes enceintes 2. Suite aux recommandations 2016 : problèmes posés par l’utilisation de l’EFV 3. Suite aux recommandations 2018 : problèmes posés par l’utilisation du DTG 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 2

Objectifs pédagogiques • Connaître les recommandations OMS relatives au TARV de la femme enceinte • Connaître les risques liés à l’utilisation des 2 principales molécules : EFV et DTG • Savoir justifier les recommandations de l’OMS : pourquoi utiliser des molécules qui comportent des risques potentiels pour l’enfant ? 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 3

Prise en charge d’une femme enceinte • Il est demandé que : – Toute femme enceinte soit vue en CPN – Qu’un test de dépistage du VIH lui soit proposé ainsi qu’à son conjoint et à la fratrie – Qu’en cas de test positif la femme soit mise le plus vite possible sous ARV TEST and TREAT 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 4

Aujourd’hui selon l’OMS 2018 GROSSESSE FEMME VIH + = TARV IMMÉDIAT et À VIE 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 5

Quels ARV utiliser ? • Selon OMS 2016 : – TDF + 3 TC + EFV • Selon OMS juillet 2018 : – TDF + 3 TC + DTG – Parmi ces choix 2 molécules ont posé ou posent problème lorsqu’elles sont utilisées durant la grossesse : – L’EFV et le DTG 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 6

Ce qui est important pour l’utilisation des ARV en cours de grossesse • Passage transplacentaire • Tératogenicité/foeto-toxicité – Animale – Humaine • Pharmacocinétique pendant la grossesse – Faut-il adapter les doses ? 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P 11 S 3 7

SYNTHÈSE : action des ARV sur grossesse Passage transplacentaire terratogénicité Ajustement des doses ABC Abacavir élevé absence Pas de modification 3 TC / FTC élevé absence Pas de modification TDF Ténofovir élevé absence Pas de modification AZT zidovudine élevé absence Pas de modification NVP élevé absence Pas de modification ATV Atazanavir faible absence Concentration plasma diminuée pendant la grossesse surtout avec TDF Ne pas enlever le ritonavir LPV/r lopinavir faible absence Concentration plasma diminuée Toujours donner en 2 fois Augmenter à 600/150 à T 2 et T 3 ?

ARV et allaitement • Quelle que soit l’étude • Etudes – SIMBA (Tanzanie) – MITRA (Ouganda, Rwanda) – BAN (Malawi) – Ki. BS (Kenya) – MITRA-Plus – AMATA (Rwanda) – KESHO-BORA (Afrique du Sud, Kenya, Burkina) – IMPAACT (multi pays) • Bénéfice à l’allaitement protégé • Faible toxicité (concentrations faibles chez l’enfant) • Rapport bénéfice-risque toujours en faveur du traitement Lynne M Mofenson Antiviral Therapy 2010 15: 537– 553 Antiretroviral drugs to prevent breastfeeding HIV transmission 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P 11 S 3 16

Problèmes spécifiques à : l’EFV et le DTG 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 17

Efavirenz - EFV • Passage transplacentaire modéré • L’aire sous la courbe diminuée au dernier trimestre mais les taux cible sont largement atteints – Pas de modification de dose; il faudra être prudent avec l’EFV 400 mg • tératogénicité/foetotoxicité – Voir ci dessous 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P 11 S 3 18

Place de l’EFV dans les protocoles OMS de PTME entre 2006 et 2012 2006 2010 TARV ou option A ou B Pas d’EFV 01/01/2022 Introduction EFV si débuté au second trimestre DIU VIH Bujumbura 2012 Grossesse = TARV : TDF + 3 TC (FTC) + EFV Dès le premier trimestre 19

Risque tératogène de l’EFV durant la grossesse chez le singe cynomolgus • Des malformations du CNS furent observées chez 3 des 20 bébés singe dont la mère a reçu 30 mg/kg d’EFV* entre J 20 et J 150 de la grossesse : – Anencéphalie et anophtalmie unilatérale – Microphtalmie – Bec de lièvre * Concentrations plasmatiques équivalentes à 600 mg chez l’humain Nightingale SL. JAMA. Nov 4 1998; 280(17): 1472 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 20

Risque tératogène de l’EFV chez l’homme • En 2002 : Publication de plusieurs cas d’enfants exposés à l’EFV * durant T 1 de la grossesse avec malformations du tube neural dont 1 myelomeningocele. • En 2005, suite à ces observation, l’EFV qui était classée « classe C » (le risque ne peut être exclu) par la US FDA est reclassée en classe D (évidence d’un risque fœtal chez l’homme). Contrindication durant le premier trimestre de la grossesse * AIDS 2002; 16 : 299 – 300 01/01/2022 et Arch Intern Med 2002; 162: 355. DIU VIH Bujumbura 21

Risque d’exposition aux ARV durant la grossesse : Antiretroviral Pregnancy Registry Interim Report for 1 january 1989 – 31 july 2012 Moment de l’exposition aux ARV durant la grossesse Prévalence des malformations congénitales (% enfants nés vivants) 95% CI Premier trimestre de la grossesse 3% 190/6. 388 2, 6 – 3, 4 Second ou grossesse trimestre 2, 8 % 232 / 8. 224 N’importe quel moment de la grossesse 2, 9 % 422 / 14. 612 2, 6 – 3, 2 Population générale, prévalence totale : Metropolitan Atlanta Congenital Defects program (MACDP) 1989 – 2003 2, 7 % 2, 68 – 2, 76 01/01/2022 troisième DIU VIH Bujumbura 22

Risque d’exposition par ARV durant la grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 january 1989 – 31 july 2012 Exposition durant le premier trimestre Régime Lamivudine Ziduvudine Ritonavir Tenofovir Nelfinavir Emtricitabine Nevirapine Lopinavir Abacavir Stavudine Atazanavir Efavirenz Didanosine Indinavir 01/01/2022 Malformations / enfants Nés vivants Prévalence (95% CI) 133/4185 127/3864 45/1923 39/1612 47/1207 27/1068 31/1036 23/969 26/848 21/802 16/746 18/702 20/413 7/287 3, 2% (2, 7% - 3, 8%) 3, 3% (2, 7% - 3, 9%) 2, 3% (1, 7% - 3, 1%) 2, 4% (1, 7% - 3, 3%) 3, 9% (2, 9% - 5, 2%) 2, 5% (1, 7% - 3, 7%) 3, 0% (2, 0% - 4, 2%) 2, 4% (1, 5% - 3, 5%) 3, 1% (2, 0% - 4, 5%) 2, 6% (1, 6% - 4, 0%) 2, 1% (1, 2% - 3, 5%) 2, 6% (1, 5% - 4, 0%) 4, 8% (3, 0% - 7, 4%) 2, 4% (1, 0% - 5, 0%) DIU VIH Bujumbura 23

« Sécurité de l’EFV durant le premier trimestre de la grossesse : revue actualisée et meta-analyse » N. Ford, A. Calmy and L. Mofenson : AIDS 2010, 24 : 1461 – 1470 et AIDS 2011, 25: 2301 -2304 • Analyse de 21 études rapportant 39 malformations congénitales (MC) chez 1437 enfants nés vivants dont les mères ont reçu de l’EFV durant le premier trimestre – La prévalence des MC variait selon les études de 0 à 22, 6% avec une prévalence globale (pooled) de 2% (CI : 0, 82 -3, 18) – 1 malformation du tube neural (méningomyélocèle) donnant une incidence de 0, 07% (CI : 0, 002 – 0, 39%) 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 24

Pourquoi préférer EFV à la NVP ? EFV NVP Tolérance Effets indésirables neuro psychique transitoires maximum 2/4 sem. Rashs cutanés parfois sévères (steven johnson) Hépatotoxicité Interact. médicament. Peu d’interactions Pb avec rifampicine Facilité d’utilisation 1 prise par jour 2 prises par jour Efficacité Plus grande efficacité de l’EFV lorsqu’utilisée avec TDF Résistances Risque plus élévé de résistance avec la NVP (faible barrière génétique) Coût annuel par patient Isolé : 52 USD Formes Combinées: 180 USD Isolé : 31 USD FC : 131 D’après OMS juin 2012 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 26

Recommandations OMS 2016 • Toute femme enceinte VIH + doit être mise sous TARV • Le traitement recommandé en première ligne est TDF + 3 TC (ou FTC) + EFV • Y compris chez la femme au premier trimestre de la grossesse 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 27

Depuis juillet 2018 : le DTG • Le TARV de première ligne a évolué vers : TDF + 3 TC + DTG • Pourquoi ce choix ? – Forte puissance virologique prudence si CV élevée) – Très bonne tolérance (peu d’effets secondaires) – Barrière génétique élevée – Disponibilité sous forme combinée à dose fixe : TDF + 3 TC + DTG (générique) – Fréquence des résistances pré-traitement aux INNRT. 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 28

Évolution 2000 – 16 chez l’adulte des PDR aux INNRT dans les pays à revenu bas ou modéré WHO : HIV drug resistance report 2017 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 29

Évolution de la prévalence des PDR chez les enfants non exposés à la PTME 2004 - 2014 R. S. Boerma et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 72, Issue 2, 1 February 2017, Pages 365– 371, Each circle represents a study and the size of the circle is proportional to the sample size of each study. The fitted line is plotted using metaregression. . 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura R transmise par la mère 30

Dolutegravir • Transfert transplacentaire – Semble modéré mais à besoin d’être précisé – Passage également dans le lait de mère • Pharmacocinétique du DTG pendant la grossesse : – Peu connue, pour le moment pas de recommandation pour une modification des doses 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 31

Étude Tsepamo (Botswana) ; malformations du tube neural selon l’exposition Naissances de avril 14 jusqu’au 1 mai 2018 (8 maternités 45% des naissances) Au moment de la conception En cours de grossesse Femmes enceintes HIV Neg 01/01/2022 ARV DTG EFV TARV sans DTG sans DIU VIH Bujumbura Résultats 4/426 (0, 94%) 3/5787 (0, 05%) 14/11. 300 (0, 12%) 0/2812 (0, 00%) 3/5624 (0, 05%) 61/66. 057 (0, 09%) 32

Mais… étude comparative DTG vs EFV chez la mère sur les effets indésirables à la naissance (Botswana) • Tous les effets indésirables confondus : – DTG : 33, 2% ( sur 1729 naissances) – EFV : 35 % (sur 4593 naissances) • Effets indésirables sévères à la naissance : – DTG : 10, 7% – EFV : 11, 3% • Pas de différence pour la prématurité, mortnés, retard de croissance in utero. Rebecca Zash et al Lancet Glob Health 2018: 6 : e 804 -810 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 33

Recommandations OMS juillet 2018 pour les femmes et adolescentes en âge de procréer • L’exposition au DTG au moment de la conception peut être associée à une anomalie du tube neural • Le DTG est sans risque lorsqu’il est utilisé plus tard dans la grossesse (après 8 semaines) • Les adolescentes et femmes en âge de procréer devront utilisé une contraception efficace en cas de traitement contenant du DTG donc en pratique ne pas l’utiliser chez une femme en âge de procréer. 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 34

Cas particulier • Adolescente ou Femme sous DTG avec désir de grossesse : Il est préférable de muter le DTG pour l’EFV en attendant de nouvelles recommandations de l’OMS avec : TDF + 3 TC/FTC + EFV 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 35

Importance de l’Observance • Les ARV ne sont efficaces que lorsqu’ils sont pris régulièrement en sachant qu’il s’agit d’un traitement à vie, débuter en raison de la grossesse, dans l’état actuel de nos connaissances. • Importance de l’ETP et du soutien à l’observance 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 36

Conclusions • Une grossesse chez une femme VIH + signifie mise sous TARV le plus vite possible • L’utilisation de l’EFV suite à l’augmentation des résistances pré-thérapeutiques aux INNRT devient problématique • Les recommandations OMS de juillet 2018 proposent le DTG sous réserve qu’il soit débuté après 8 semaines de grossesse. 01/01/2022 DIU VIH Bujumbura 37

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