Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida ltimos datos J

Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida. Últimos datos J. Alegre Hospital “G. Yagüe” Burgos

Leflunomida O O H C N H N O CH 3 Leflunomida N C C C N CF 3 C OH - HO H CH 3 A 77 1726 CF 3

Leflunomida: mecanismos de acción • Inhibición de la DHODH Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G 1 de la replicación de linfocitos T activados • • • Reducción de quimiotaxis PMNs Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1 Reducción de producción de radicales de oxígeno Inhibición de la activación NF- B Inhibición de la ciclooxigenasa 2 Inducción de la apoptosis linfocitaria ? Manna et al. 1999 J Inmunol 162: 2095; De. Edad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9: 663; Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14: 213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43: 1820.

Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en AR Estudios Fase III (N = 1839) Aleatorizado, doble ciego (DC) MN 301 (N = 358) Leflunomida vs placebo vs Sulfasalazina 6 meses US 301 (N = 482) Leflunomida vs placebo vs Metotrexato 12 meses MN 302 (N = 999) Leflunomida vs metotrexato 12 meses

Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos controlados randomizados Estudio / duración Nº pacientes Tratamiento Dolor (28) Tumef. (28) PCR mg/L Respuesta (%)ACR 20 US 301 / 12 m 482 LFN 20 mg/ d -7. 7 MTX 7. 5 mg/w -6. 6 PBO -3 -5. 7 -5. 4 -2. 9 -0. 6 -0. 5 +0. 5 52 46 26 MN 301 / 6 m 358 LFN 20 mg/ d SFZ 2 g/ d PBO -7. 2 -6. 2 -3. 4 -2. 3 -1. 1 -0. 2 55 56 29 MN 302 / 12 m 999 LFN 20 mg/ d -10. 2 MTX 7. 5 mg/w -11. 0 -8. 6 -10. 0 -2. 2 -2. 9 51 65 Breedveld FC. 2001 Lancet 358; 1198 -9. 7 -8. 1 -4. 3

EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001 • • 104. 000 pacientes-año 295 casos notificados de alteraciones hepáticas – 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia hepática; 9 éxitus) – 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos – 33 (27 %) otros factores de riesgo: Consumo excesivo de alcohol Alt. Función hepática Insuficiencia cardiaca EPOC Carcinoma de páncreas • • • Aparición dentro de los 6 primeros meses Monitorización no correcta Procedimientos de lavado no respetados

EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001 • • Contraindicada con alt. función hepática Monitorización de la función hepática Medida rutinaria de ALT (GPT) • Antes de iniciar el tratamiento • Cada mes, durante los seis primeros • Cada dos meses, en adelante ALT entre 2 y 3 veces LSN • Determinar niveles una vez por semana • Reducir la dosis a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera persistente • • Interrumpir el tratamiento • Realizar lavado No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos

Leflunomida en combinación con MTX Diseño: Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL Población: 263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX (15 -20 mg/sem) Tratamiento: MTX (media 16, 7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante 2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por intolerancia) MTX (media 16, 2 mg/sem) + PL Endpoints 1 os: ACR 20 HAQ, SF-36 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000; 43: S 224

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 % % 46. 2 19. 5 p 0. 0001 ACR 20 51. 5 23. 3 p<0. 0001 ACR 50 26. 2 6. 0 p<0. 0001 ACR 70 10. 0 2. 3 p<0. 0134 ACR 20 LOCF Kremer et al. Arthritis Rheum 2000; 43: S 224

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 Inicio 1. 6 1. 5 ns Cambio medio final -0. 42 -0. 09 p< 0. 0001 % 29 5 28. 4 29. 0 Cambio medio final 6. 8 0. 3 % 29 3 HAQ SF-36 Inicio Kremer et al. Arthritis Rheum 2000; 43: S 224 ns p< 0. 0001

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 % % Diarrea 25, 4 13, 5 Inf. resp. sup. 22, 3 24, 1 Nausea 16, 2 11, 3 Vértigo 7, 7 5, 3 GPT 3, 8 0. 8 GOT 1. 5 0. 8 LFT>3 x LSN Kremer et al. Arthritis Rheum 2000; 43: S 224

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas Inician extensión 192 Finalizan estudio 168 (87. 5%) LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n 96 % % 55. 2 57. 3 ACR 20 56. 3 58. 3 ACR 50 35. 4 28. 1 ACR 70 16. 7 11. 5 ACR 20 LOCF Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n 96 Inicio 1. 6 1. 5 % 38 24 Inicio 28. 4 29. 0 % 37 27 HAQ SF-36 Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX % % Diarrea Rash Alopecia 3. 1 7. 3 1. 0 16. 7 6. 3 8. 3 LFT ≥ 1. 2 LSN GPT GOT 10. 4 4. 2 10. 4 11. 5 LFT ≥ 2 LSN GPT GOT 3. 1 1. 0 2. 1 1. 0 LFT>3 x LSN GPT GOT 0 1. 0 2. 1 1. 0 Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas Conclusiones: • La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX • El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX • La combinación de LEF + MTX es bien tolerada • Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Estudio RELIEF Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its EFficacy • RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases • Primera fase – 0– 6 meses, abierto, dirigido a estudiar • Eficacia y seguridad • Factores predisponentes para la respuesta al tratamiento • Segunda fase – 6– 12 meses, dirigido a estudiar • Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ en no respondedores a los 6 meses • Los respondedores continúan en modo abierto

Diseño del Estudio RELIEF 1064 AR ACTIVA 95 (9%) no pasan el despistaje Despistaje 969 Tratados con LEF SEGUNDA FASE 6– 12 meses PRIMERA FASE 1– 6 meses DAS 28 > 3. 2

Diseño del Estudio RELIEF 1064 AR ACTIVA 95 (9%) no pasan el despistaje Despistaje 969 DAS 28 > 3. 2 PRIMERA FASE 1– 6 meses Tratados con LEF DAS 28 respondedores DAS 28 no respondedores SEGUNDA FASE 6– 12 meses Doble ciego LEF en estudio abierto LEF + SSZ placebo LEF + SSZ

Criterios DAS 28 Mejoría > 1. 2 DAS ≤ 3. 2 baja actividad DAS >3. 2 y ≤ 5. 1 actividad moderada Mejoría ≤ 1. 2 y > 0. 6 Mejoría ≤ 0. 6 Respuesta buena Respuesta moderada DAS > 5. 1 alta actividad Sin respuesta DAS 28 = 0. 56 TJC + 0. 28 SJC + 0. 70 ln VSG + 0. 014 GH

Criterios de respuesta ACR ≥ 20 % de mejoría: • • Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones tumefactas y en tres de los siguientes: • • • Valoración global del paciente Valoración global del médico Dolor (VAS, 100 mm) Discapacidad funcional (HAQ) Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)

RELIEF aspectos demográficos N 969 Media de edad 55 años (19 -75) Mujeres 722 (75%) Duración media de AR 7. 5 años Diagnóstico de AR >2 años 63% Edad media de inicio de AR 48 años Rigidez matutina 1. 8 horas FR positivo 83% Tratamiento previo con DMARD 72% Media de DMARDs previos 2. 6 Clase funcional ARA I 12 % ARA II-III 88 %

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR 24 semanas 100 90 90 80 % respondedores “respondedores definitivos” 77. 1 69 70 70 60 40 25. 6 20 10 10 Respuesta Moderada 49 Buena Respuesta 34 30 20 Respuesta 56 50 40 30 63 60 51. 4 50 0 77 80 0 4 8 12 16 criterios EULAR 20 24 W

Eficacia RELIEF – análisis ITT Estado del paciente al final de 24 semanas 100 90 80 % respondedores 70 60 50 40 30 20 25. 6 13. 2 10 0 EULAR baja actividad de enfermedad* EULAR remisión** * DAS 3. 2 ** DAS <2. 6

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR % respondedores 24 semanas “respondedores definitivos” 100 90 90 80 80 70 60 60 50 50 30 30 20 20 10. 1 10 56. 3 49. 6 42. 1 40 35. 4 40 66. 1 70 66. 1 34. 4 20. 1 10 0 0 4 ACR 20% ACR 50% ACR 70% 8 12 16 20 criterios ACR 20% 24 W

% pacientes Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR* versus EULAR* 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 64. 0 20. 9 13. 0 2. 1 respondedores no respondedores ACR & EULAR ACR & & no respondedores EULAR * ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados

Eficacia RELIEF – análisis ITT Tasa de mantenimiento % pacientes todavía en tratamiento 100 90 80 70 60 Abandonos totales (191; 20%) 50 Abandonos por falta de eficacia (26; 3%) 40 Abandonos por efectos adversos (107; 11%) 30 Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%) 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Dias

Factores predisponentes de respuesta al tratamiento Corticosteroides previos DMARDs previos criterios respuesta FR EULAR Edad Sí / No Sexo clase funcional ARA Duración AR Actividad de la enfermedad (criterios DAS 28)

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento % respondedores DAS 28 100 90 80 77. 0% 77. 3% 78. 4% 73. 2% 70 60 50 40 30 20 10 0 <65 65 Varón Edad (años) Datos demográficos Mujer Género

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento 100 % respondedores DAS 28 90 80 * 79. 6% 72. 9% ** 84. 9% 75. 2% 77. 4% 79. 0% 76. 0% 74. 3% 72. 1% 79. 5% 70 60 50 40 30 20 10 0 2 >2 Duración AR DAS 28>3. 2 DAS 28>5. 1 Actividad enfer. *p=0. 006, odds ratio=1. 5 con [1. 1– 2. 1] 95% IC; **p=0. 014, odds ratio=1. 9 con [1. 1– 3. 2] 95% IC; valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística I II, III Clase ARA Características AR No Sí DMARD Previos Corticosteroides

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento 100 % respondedores DAS 28 90 77. 6% 80 70 77. 7% 77. 8% 76. 5% 6 <28 28 78. 4% 75. 1% 71. 8% 68. 4% 60 50 40 30 20 10 0 <6 TJC 6 <6 SJC Severidad AR VSG <20 PCR 20

Seguridad RELIEF– metodología efectos adversos • EAs específicos – Función Hepática – Tensión Arterial • Porcentaje EAs y razones para discontinuación • Muerte

Seguridad RELIEF– resultados de función hepática Aumento de enzimas hepáticos 50 40 31. 9 % pacientes 30 20 20. 0 10 6. 7 2. 6 2. 8 0. 9 0 SGOT >1 LSN < 2 SGPT >2 LSN <3 > 3 LSN

Seguridad RELIEF– metodología tensión arterial • Recogida en cada visita (sistólica/diastólica) • Hipertensión: diastólica >90 mm. Hg o sistólica >160 mm. Hg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

100 90 durante el estudio* % de pacientes con hipertensión Seguridad RELIEF– resultados tensión arterial 80 70 60 50 40 30. 1% 30 20 7. 8% 10 0 Sí (n=249) No (n=720) Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio *Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90 mm. Hg o TA sistólica >160 mm. Hg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

Seguridad RELIEF– abandonos del tratamiento EAs posiblemente relacionados que resultan en abandono del tratamiento en >0. 5% de los pacientes 30 % pacientes con EAs % pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada % pacientes 25 20 15 14. 8 14. 2 10 6. 1 5. 8 5 3. 6 1. 3 0 Diarrea 5. 6 5. 0 2. 9 0. 6 0. 7 0. 6 Dolor Nauseas TFH Cefalea anormal Abdominal 0. 8 1. 0 Alopecia Erupción 0. 8 2. 1 0. 6 TA Leucopenia elevada

Conclusión • Los resultados confirman la eficacia de LEF: 77% de los pacientes responden al tratamiento • LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de categorías de pacientes • LEF es segura y generalmente bien tolerada en pacientes con AR

Eficacia RELIEF: datos a 1 año Inician el estudio > 24 s 672 Finalizan 605 Se retiran 67 Abandonos totales 48 s 364 efectos adversos 14. 9 % falta de eficacia 14. 7 % otras razones 8. 0 % Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR: datos a 1 año 48 semanas 100 90 % respondedores 80 71. 2 70 60 46 50 40 25 30 20 13. 3 10 0 Respondedores Respuesta Moderada Dougados et al. ACR 66 th ASM (722) Buena Respuesta Remisión DAS 28

Eficacia RELIEF: datos a 1 año Conclusión: • Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa • El perfil de tolerabilidad fue aceptable • No se detectaron efectos adversos inesperados • La tasa de retirada por efectos adversos fue baja Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)