ARTRITIS REUMATOIDE Cristina Capilla Definicin La Artritis Reumatoide

ARTRITIS REUMATOIDE Cristina Capilla

Definición La Artritis Reumatoide (AR) es una poliartritis crónica simétrica y erosiva que debe sospecharse en pacientes mayores de 16 años que presenten inflamación articular o derrame articular durante más de 6 semanas, de 3 ó más articulaciones, preferentemente de pies y manos. • Origina dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de la movilidad del cuerpo.

Incluso con tratamiento correcto puede presentar manifestaciones extraarticulares ("sistémicas") que consisten principalmente en: • amiloidosis • anemia • complicaciones cardiológicas (pericarditis, miocarditis) • osteoporosis • complicaciones neumológicas (afectación pleural, nódulos reumatoides, fibrosis intersticial, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa) • síndrome de Felty (esplenomegalia, leucopenia < 3500/mm 3 y neutropenia <2000/mm 3) • síndrome de Sjögren secundario • vasculitis (hemorragias en astilla periungueales, púrpura palpable, poliarteritis nodosa)

Lesión periungueal

• Afecta más a las mujeres que a los hombres, y suele comenzar entre los 20 y 40 años.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (COLEGIO AMERICANO DE REUMATOLOGÍA (acr) 1987 · Rigidez matutina · Tumefacción o derrame articular de 3 ó más: IFP, MCF, MTF, muñeca, codo, rodilla y tobillo. · Nódulos subcutáneos en zonas de prominencia ósea, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, comprobado por un médico · Presencia de factor reumatoide (FR) en suero. · Evidencia radiográfica en las manos o en las muñecas de erosiones articulares u osteopenia en, o alrededor de, las articulaciones afectadas.

CLASIFICACIÓN • 1. Artritis Reumatoide de inicio (ARI) • 2. Artritis Reumatoide Grave/Leve • 3. Artritis Reumatoide "quemada" o en estadio final • 4. Artritis Reumatoide Pseudopolimiálgica: – – – aparece en pacientes mayores de 60 años comienzo brusco de los síntomas (hombros, caderas, rodillas y carpos) importante rigidez matinal FR negativo aumento marcado de los reactantes de fase aguda. en general el pronóstico es bueno, pudiendo remitir espontáneamente en 6 -24 meses. • 5. Artritis reumatoide juvenil

EVALUACIÓN 1. Historia clínica 2. Exploración física. • sistemática habitual (tensión arterial, peso y talla) • articular: - número de articulaciones dolorosas e inflamadas - dolor global valorado por la escala visual- analógica (EVA ) - afectación global de la enfermedad según el médico y el paciente también evaluados con la EVA. - test de capacidad funcional (HAQ) y otro de calidad de vida (SF 36).

Estudios complementarios • Laboratorio: – VSG y la PCR – pruebas inmunológicas: FR, los anticuerpos anti-peptidos citrulinados y los Ac anti nucleares (ANA). • serología de Hepatitis , HLA DR 1 y DR 4. Estas determinaciones son útiles en el seguimiento de la enfermedad, la detección precoz de complicaciones y los efectos secundarios del tratamiento.

Nuestro medio • Prueba de la tuberculina (Mantoux) – Negativo: se repetirá en dos semanas (Booster) – En caso de tuberculosis latente (Mantoux positivo) : tratamiento con isoniacida durante 9 meses (tratamientos biológicos) ó 6 meses (otros FAME o corticoides).

Otros • El estudio radiológico • Análisis del liquido articular • Estudio de cristales al microscopio cultivo en el caso de una monoartritis

Evaluación de la actividad de la enfermedad • DAS (Disease Activity Score) el más utilizado: – el número de articulaciones dolorosas sobre 44 (Índice de Ritchie) – número de articulaciones tumefactas – velocidad de sedimentación globular – evaluación de la actividad global de la enfermedad por el paciente, en una escala analógica visual (EVA). El cálculo del DAS se realiza según la fórmula siguiente: DAS= 0, 54(v IR) + 0, 065 (NAT 44) + 0, 33 (ln VSG) + 0, 0072 (EVA) DAS 28=0, 56(v. NAD 28) + 0, 28 (v. NAT 28) + 0, 70 (ln VSG) + 0, 014 (EVA) IR= Índice de Ritchie NAT= Número de articulaciones tumefactas

MARCADORES DE MAL PRONÓSTICO

1 - Factores sociodemográficos · Sexo femenino ligado a otros factores pronósticos. · Edad de inicio de la enfermedad. · Bajo nivel de estudios · Marcadores genéticos (EC)

2 - Factores dependientes de la enfermedad – FR positivo se asocia a desarrollo de erosiones. · Número elevado de articulaciones tumefactas e inflamación acumulativa · Elevación de reactantes de fase aguda: · PCR >2 veces lo normal, desarrollo de erosiones · VSG > 60 de forma continua se asocia a incapacidad a los 18 años. · HAQ elevado en la visita inicial (1 sobre 3) se asocia a incapacidad a 4 años. · Cada unidad de HAQ>0, la Odds Ratio (OR) aumenta entre 1, 60 y 2, 94. · En pacientes con un HAQ basal 2, 5, RR=2. 15

· Afectación precoz de grandes articulaciones (=2) se asocia a la presencia de erosiones a 1 año · Rapidez de aparición de erosiones se asocia a peor pronóstico · Manifestaciones extrarticulares (nódulos, vasculitis. . . ) se asocia a aumento de mortalidad

3 - Factores dependientes del tratamiento · Mayor tiempo de tratamiento con fármacos inductores de remisión y el inicio de éstos precozmente se asocia a un mejor pronóstico funcional.

TRATAMIENTO

Objetivo a) Disminución de la actividad inflamatoria b) Evitar progresión de lesión articular y sus consecuencias c) A los recién diagnosticados instaurar fármacos moduladores de la evolución de la enfermedad (FAME) lo antes posible

• Síntomas: Analgésicos, AINES y glucocorticoides • FAME: – METOTREXATO – SULFASALAZINA – LEFLUNOMIDA

1 - FÁRMACOS MODULADORES DE LA EVOLUCIÓN (FAME)

1. 1 - METOTREXATO Viales de 20 mg/ml de 20, 40 y 100 ml Jeringas precargadas

· de 1ª elección una vez que se establece el diagnóstico de AR. · Mecanismo : antagonista del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. En la AR, su mecanismo de acción permanece desconocido, pero se cree que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.

· Los efectos secundarios más relevantes son: · la toxicidad hematológica, hepática y pulmonar ("neumonitis"). · Otros son: infecciones, toxicidad gastrointestinal, mucocutánea y neurológica (ácido fólico puede atenuar la toxicidad hematológica y probablemente la hepática). · Interacciones: trimetoprim-sulfametoxazol(cotrimoxazol)

Dosificación · 1 dosis / semana - oral en dosis única el mismo día de la semana (o como mucho en dosis en el mismo día) - IM (en este caso, las ampollas una vez abiertas sólo duran 2 semanas; el resto se desecha. Hay disponibles jeringas precargadas de 10, 15, 20 y 25 mg: Metoject®)

En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes Persiste actividad Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes No obtenido el objetivo Cambio de tratamiento

MONITORIZACIÓN hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses. Leucopenia (< 4. 000), trombopenia (<100. 000), pancitopenia, Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa

Contraindicaciones · Alcohol (hepatotoxicidad) · Embarazo (teratógeno y abortivo). Contracepción hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento con MTX en la mujer y, al menos, 3, en el hombre. · Intervención quirúrgica suspender una semana antes y otra después para disminuir riesgo de infecciones. Contraindicaciones absolutas: embarazo, alcoholismo, hepatitis B o C y cirrosis. Contraindicaciones relativas: insuficiencia renal, enfermedad pulmonar crónica e infección activa.

1. 2. Sulfasalazina · Sulfasalazina (Salazopyrina 500 mg) 3 gr. al día durante 3 meses. · Eficacia similar al Metotrexato. · No indicada para el tratamiento de la AR.

1. 3 - Leflunomida (Arava®) Comprimidos 10, 20 y 100 mg

· Indicaciones en pacientes con AR que no responden o que presentan toxicidad a MTX. Puede utilizarse como primera elección. · Efectos secundarios: gastrointestinales, infecciones respiratorias, erupciones cutáneas y elevación de las transaminasas. Menos frecuentes son hipertensión, pérdida de peso y alopecia. No se conocen Interacciones · Mecanismo: Inhibe la enzima dihidroorotatodeshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina. ·

· Es eficaz sólo o en combinación · Dosificación: de 100 mg / día durante 3 días y luego 20 mg / día de forma indefinida (la dosis inicial de "carga" no es imprescindible aunque puede adelantar la respuesta terapéutica). · Se debe evitar el embarazo y realizar análisis de sangre periódicamente. · Se recomienda realizar una bioquímica con función hepática y hemograma cada mes los 6 primeros meses y luego cada 2 meses. Si las transaminasas se elevan 2 veces por encima de su valor normal se recomienda reducir la dosis de leflunomida a 10 mg/día, pero si persisten elevadas consultar con Reumatología.

Contraindicaciones · embarazo y lactancia · infecciones graves · hepatopatía crónica · insuficiencia renal moderada o severa.

1. 4 - Asociaciones • Si estos fármacos resultan efectivos debe continuarse el tratamiento durante años, aunque ajustando las dosis. • Si con estos fármacos en monoterapia no se consigue el objetivo terapéutico el siguiente paso es utilizar una combinación de ellos. A) MTX/HCQ B) MTX/Leflunomida C) MTX/HCQ/SSZ

1. 5 - OTROS

Cloroquina e Hidroxicloroquina

· Indicación: AR y Lupus Eritematoso Sistémico y Discoide. · Mecanismo de acción: Se acumulan en los lisosomas y aparato de Golgi celulares, pudiendo inhibir la acción de ciertas enzimas, implicadas en la quimiotaxis y fagocitosis. · En España está disponible: Dolquine® 200 mg: hidroxicloroquina sulfato (dosis: 2 c/día) Resochin® 250 mg : cloroquina difosfato (dosis de 1 c/día)

Absorción rápida por TGI Riñón Hígado Bazo Pulmón Fenilbutazona, fcos. hepatotóxicos, AMG, digoxina y fcos. que provoquen lesión ocular (acumulación) Ojos Piel Retinopatías (se tiende a hidroxicloroquina) Monitorización Leche materna Orina

• Constituyen uno de los fármacos más empleados en tratamientos combinados. • Su acción terapéutica se manifiesta al cabo de 3 a 6 meses. • Triple terapia: MTX/HCQ/Salazopirina (ha demostrado su superioridad a monoterapia o a HCQ/salazopirina)

Oro intramuscular · Desde 1929 · Hasta los años noventa un pilar fundamental en la terapéutica de esta enfermedad. · Actualmente: apenas se emplea como fármaco de primera elección,

2. INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA Sandimmun® 50 y 250 mg ampollas Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.

Dosis: 2. 5 mg/kg/día en 2 tomas 4 -8 semanas Δ 0. 5 mg en función de las concentraciones plasmáticas Máximo de 5 mg/kg/día Su eficacia suele comenzar a las 8 -12 semanas Monitorizar: Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino)

Efectos adversos · náuseas, vómitos, diarrea. · cefalea, parestesias, temblor. · hipertricosis e hiperplasia gingival.

AZATIOPRINA Imurel ® 50 mg comprimidos y viales

Dosis: 1 mg /kg /día 1 mes 0, 5 mg /kg cada mes según respuesta Máximo de 2. 5 mg/kg/día Monitorizar: • Hemograma ( primer mes de tratamiento): recuento leucocitario • Función renal cada 2 semanas durante 3 meses y cuando hay cambio de dosis (posteriormente cada 3 meses) • Posible hepatotoxicidad Se pueden producir mayor incidencia de infecciones virales y reacciones de hipersensibilidad. El alopurinol aumenta su toxicidad.

CLORAMBUCILO Leukeran ® 2 mg comprimidos

· Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), de escaso uso en AR por su toxicidad(NO INDICADO). · Dosis: varía entre 0, 1 -0, 3 mg /kg /día. · Efectos adversos: · mielosupresión (neutropenia y trombopenia) por lo que se recomienda realizar un hemograma · Alteraciones gastrointestinales y dérmicas · Infertilidad, amenorrea, infecciones Sus efectos adversos pueden ser acumulativos y retardados.

CICLOFOSFAMIDA Genoxal® 1 g viales

• Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), en general se usa para el tratamiento de la vasculitis reumatoide – ciclos IV de 0, 4 -1 gr/m 2 – oral a dosis 1, 5 -2 mg /kg /día. Vasculitis reumatoide

Monitorización • Realizar un hemograma cada 2 semanas y con los cambios de dosis, luego cada 3 meses, por el riesgo de neutropenia. • Sedimento cada 6 meses por cistitis hemorrágica • Puede producir: » náuseas, vómitos » alopecia reversible » amenorrea » infertilidad transitoria » trastornos linfoproliferativos

4 -FACTORES BIOLÓGICOS

Se utilizarán en AR refractaria a 2 de 3 FAME más relevantes sólos o combinados. Uno de ellos ha de ser el metotrexato. • a TNF: infliximab, etanercept y adalimumab • a. IL 1: Anakinra

Depleción e inhibición de las células T a) Prevalencia de linfocitos CD 4 en las lesiones sinoviales. b) La inducción de artritis experimental en animales mediante transferencia de células T c) Mejoría de ciertos pacientes que recibieron intervenciones deplecionantes de células T d) Respuestas favorables al tratamiento con ciclosporina A e) Hay estudios: anti CD 4, 5 y 7

TNF e IL 1 – Induce metaloproteasas y expresión de genes proinflamatorios por los sinoviocitos – Proliferción de sinoviocitos – Aceleran la angiogénesis – Incrementan la expresión de factores de adhesión – Capacidad de estimular la producción de otras citocinas como: IL-6. IL-17, GM-CSF, IL -1 y TNF-a – Modelos experimentales

1 ANTAFONISTAS DE TNF Adalimumab Infliximab Etanercept

Familia de IL IL-1 a, IL-1 b _ Ocupación 5% de los receptores IL-ra 100 a 500 veces en exceso Líquido sinovial: IL-1/IL-ra= 3. 6/1. 2

2 -Antagonista de IL 1 • En pacientes - refractarios al tratamiento o en los que exista contraindicación con a. TNF. Combinado con MTX - pacientes con ICC y enfermedades desmielinizantes Anakinra (Kineret ®) 100 mg en jeringas precargadas

Tener en cuenta. . . • No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro • Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro • Todos son más eficaces si se asocian a MTX • Infliximab se administra por vía intravenosa, asociado a un FAME • Etanercept y Adalimumab se administran por vía subcutánea, solos o asociados a un FAME

• En todos los casos debe hacerse una valoración de la respuesta terapéutica a los 3 -4 meses. - DAS 28 < 3, 2 - máximo 5 articulaciones tumefactas o dolorosas

Fracaso terapéutico a. TNF en monoterapia Etanercept Adalimumab Infliximab: añadir MTX cambiar a otro acortar a 1 dosis semanal - aumentar dosis a 5 mg/kg - acortar intervalo a 6 semanas

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO Objetivo: remisión de la enfermedad. CRITERIOS DE RESPUESTA Cambio de actividad Grado de actividad actual Respuesta satisfactoria : remisión completa de la enfermedad respuesta suficiente (mejoría de DAS>1, 2 o alcanzar un DAS<3, 2) Respuesta insatisfactoria : ausencia completa de mejoría.

CRITERIOS DE REMISIÓN CLÍNICA • Sistema EULAR con el DAS reducido (más cómodo: (<1, 6 se considera remisión de la enfermedad) • Sistema ACR (da más información, a veces crucial, como la afectación de los pies).

Sistema ACR · Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos · Ausencia de cansancio · Ausencia de dolor articular a la exploración · Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis · VSG normal La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL (ARJ)

Definición • Cuando la inflamación se produce – durante más de seis semanas – en niños menores de 16 años – causando rojez e hinchazón así como calor( aunque muchos niños no se quejan de dolor articular) • Hay tres tipos según: – número de articulaciones afectadas – síntomas – presencia y ausencia de ciertos Ac en sangre

Complicaciones • Pérdida de visión o visión disminuída • Destrucción total de las articulaciones • Espondiloartropatía crónica ( rigidez de espalda)

Diagnóstico en niños • 1. Exámenes de laboratorio: FR, ANA, VSG • 2. Rayos X • 3 Descartar otras enfermedades

DIFERENCIAS FUNDAMENTALES ENTRE LA ARJ Y LA AR DE LA EDAD ADULTA • Síntomas. • La ARJ puede afectar el desarrollo del hueso, así como el crecimiento del niño. • Cerca del 70 a 80% de los adultos con artritis reumatoide son positivos en FR, frente a <50 % en niños.

Ayuda de la familia a vivir con ARJ • 1. Tratar al niño lo más normal posible • 2. Ejercicio o terapia física • 3. Trabajar en conjunto con la escuela • 4. Explicar al niño • 5. Participar en grupos de apoyo

Consejos prácticos • • Duerma suficiente Planee periodos de reposo durante el día Elabore un plan de ejercicio a realizar que sea flexible. Proteja las articulaciones inflamadas (coderas, rodilleras, etc) Emplee medidas térmicas para el dolor e inflamación (paños de agua caliente y fría). Evite el estrés (relajación, distracciones, ejercicio…). Lleve una dieta balanceada Siga el tratamiento del médico y acuda a las revisiones.

ARTRITIS PSORIÁSICA

Artritis psoriásica • Se desarrolla conjuntamente con la artritis en 1/20 individuos con psoriasis. • Leve. • En unas pocas personas, la enfermedad es severa, afectando por lo general los dedos de las manos y la columna vertebral. Cuando se afecta esta última, los síntomas son muy similares a los de la espondilitis anquilosante • La causa : desconocida (¿genética? )

·Anomalías en la uña • Lesiones cutáneas de psoriasis

· Inflamación y dolor articular (artritis): ·los dedos de las manos y de los pies · otras articulaciones • Dolor e hinchazón en el sitio de fijación de los tendones al hueso (tendón de Aquiles)

Tratamiento • Medicamentos, educación del paciente, fisioterapia y terapia ocupacional. • Síntomas: AINES • FAMES • Inyección de esteroides en las articulaciones que presentan dolor en particular. Usualmente, se da comienzo o se continúa con el tratamiento de la psoriasis. • Raras veces, se practica cirugía para reparar o reemplazar las articulaciones lesionadas. • Descanso y ejercicio (fisioterapia) • Aplicaciones de calor y frío. • Hidroterapia.

Expectativas • El curso de la enfermedad es leve en la mayoría de las personas y afecta sólo unas pocas articulaciones. En aquellas personas con artritis severa, usualmente el tratamiento para aliviar el dolor tiene mucho éxito.