Artikelbespreking Colloquium Linda van Wagenberg Introductie Uitgangspositie artikel

Artikelbespreking Colloquium Linda van Wagenberg

Introductie • Uitgangspositie artikel – Opioïden worden veelvuldig gebruikt op ICU – Tolerantie bij langdurig gebruik • • Onttrekkingsverschijnselen bij afbouwen Lichamelijke afhankelijkheid Draagt bij aan ontwikkeling chronisch pijn Opioïd-geïnduceerde hyperalgesie

Introductie

Pijn pathways Glutamaat ↑ µ- receptoren

Waarom moet je pijn behandelen? • • • Stress response – Catecholamines – Glucocorticoiden – ADH-release Verminderde wondgenezing Verminderde weefseloxygenatie Verminderde immuniteit Verhoogde myocardiale zuurstofconsumptie Katabolisme Angst Depressie Slechter slapen Demoralisatie - PTSS/ PICS

Analgosedatie • Strategie waarbij analgetica primair gekozen worden boven sedativa om pijn en discomfort te behandelen • Minder beademingsdagen

Bijwerkingen opioiden • Perifeer – Constipatie – Urine retentie – Bronchospasmen ICU: - Veranderd metabolisme - Afgenomen klaring > Vaker oversedatie • Centraal Oversedatie Respiratoire depressie Hypotensie Misselijkheid Thoraxrigiditeit Verminderde hoestreflex – Cancer-recurrence – – –

Hoe ontstaat tolerantie? Farmacokinetiek • • Geen studies bij IC patiënten (qua farmacodynamiek) Alle inductoren CYP 450 geven verhoogde klaring Tijdens hyperdynamische status, waarschijnlijk verhoogde klaring flow dependent medicatie (fentanyl en morfine) Expressie van α 1 -acid glycoprotein ↑ bij inflammatie – Methandon bindt hieraan (verminderde vrije fractie) – Maar nauwelijks binding van morfine en fentanyl • Expressie van P-glucoprotein ↑ bij langdurig gebruik en onder invloed van TNF-α. – Oxycodon, morfine en alfentanil, maar niet bij methadon

Hoe ontstaat tolerantie? Farmacodynamica • Actieve metabolieten – Morfine 6 -gluceronide > actief, stapelt bij renaal falen – Morfine 3 -gluceronide > werkt morfine en M-6 G tegen • Cell signaling

Hoe ontstaat tolerantie?

Rol van de immune respons

Rol van de immune response • • • Stress-geïnduceerde release van glucocorticoïd kan functioneren als DAMP Systemische inflammatie geeft cytokine-release en kan zo bijdragen aan nociceptor sensitisatie, waardoor breakdown BBB, waardoor influx van monocyten, waardoor neuro-inflammatie. Kinderen ontwikkelen sneller tolerantie, mogelijk door verminderde inhibitie in de dorsale voorhoorn. Tolerantie: desensitizatie van receptor-mediated anti-noceptieve pathways Opioid geinduceerde hyperalgesie: inductie van pro-noceptieve glialeneurale pathways.

Strategie Doen we niet Doen we soms Doen we wel

Strategie • • 1. Daily interruption of intermitterend – Voordeel: Minder iatrogeen coma, korter aan de beademing, betere pijnbehandeling. – Advies: zo snel mogelijk naar intermitterend of patient controlled modus – NB: verlengde exposure aan morfine én midazolam geeft meer tolerantie, dus bouw ook benzodiazepines af en geef z. m. ander sedativum. 2. Neuraxiale of non-neuraxiale analgesie – Probeer zo mogelijk neuraxiale analgesie te geven met epiduraal, paravertebraal of locoregionale techniek – Voordeel: opiaatsparend, patient beter wakker, kan sneller mobiliseren, minder postoperatieve ileus. – Geen bewijs dat continue antistolling contra-indicatie is voor IC patienten. (Echter, wel tegen richtlijn NVA)

Strategie • 3. Opiaatrotatie – Theorie: van de μ-receptor bestaan subtypes (μ 1 - μ 2 etc). Als μ 1 gedesensitiseerd is voor morfine, kan μ 2 nog wel gevoelig zijn voor fentanyl. – Andere theorie: bij morfine en hydromorfine ontstaat morfine-3 -gluceronide, dit werkt de analgetische effecten tegen. Wisselen tegen een ander opioid zonder actieve metaboliet doet M 3 G dalen, waardoor betere pijnstilling – Voordeel: verhoogde opioid gevoeligheid met lagere dosering Bij rotatie: 25%– 50% lower than the calculated equianalgesic dose.

Kinderziekenhuis Zurich; via Google

Strategie • 4. Multimodale pijnstilling – Theorie: andere medicamenten met adjuvante analgetische werkingen> opiaatsparend – Opties: S-ketamine, Clonidine, Gabapentine • 5. Andere opties – Paracetamol heeft opioid-sparende werking – NSAIDS: veel niet-selectieve COX-i, waarbij veel bijwerkingen. Ketalorac is selectief en wordt in VS veel gebruikt. • Toekomstmuziek: – Immuunmodulatie, zodat DAMPs en PAMPs niet ontstaan. TLR-response remmen met naloxon. n. ACh. R-A zouden activatie van microgliacellen kunnen remmen. – Cannabinoiden – Buprenorfine (partiele μ-agonist) – Methadon werkt via NMDA-receptor en SSRI, maar erg variabel qua doseringsinstelling

Opioïdrotatie op de PICU • • • Wanneer is je patiënt tolerant? Hoe vaak komt het voor? Bij welke patiënten? Wanneer? Hoe gaan we roteren?

• Definitie tolerantie: the need for doubling the initial opioid doses in order to achieve the same pharmacological effects as those seen at initiation of therapy. Pediatr Crit Care Med. 2013 January ; 14(1): 27– 36

Pediatr Crit Care Med. 2013 January ; 14(1): 27– 36

• Meer tolerantie bij gelijktijdig midazolam, langer dan 7 dagen of nietpostoperatief Pediatr Crit Care Med. 2013 January ; 14(1): 27– 36

• 32 IC-kinderen met opiaattolerantie bij midazolam/ fentanyl > 7 dagen • Exclusie bij andere orale analgetica en sedatie • NB: retrospectieve studie Pediatric Drug 2017; 19; 259 -265

Pediatric Drug 2017; 19; 259 -265 Conclusie: Replacement of opioids by ketamine infusion for 48– 72 h in mechanically ventilated children with opioid tolerance is a method to counteract the development of tolerance and reduces opioid demand.

Journal of Pain Research 2014: 7 589– 608

https: //opioidcalculator. practicalpainmanagement. com/

Hoe nu verder • • Onze maximale morfinedosering 0, 3 mg/kg/dag Regelmatig hoger Roteren naar fentanyl (zoals nu protocol) weinig Roteren wel in protocol laten?