ARTERYEL TROMBOZDA TROMBOSTLERN ROL Dr Yahya Bykak Hacettepe
ARTERİYEL TROMBOZDA TROMBOSİTLERİN ROLÜ Dr. Yahya Büyükaşık Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bölümü
ATEROTROMBOZUN EPİDEMİYOLOJİSİ
ARTER TROMBUSU
VEN TROMBUSU
SAĞLAM DAMAR DUVARI (ENDOTEL) NORMAL KAN AKIMI NORMOKOAGÜLABİLİTE
ATEROSKLEROZ ENDOTEL HASARI/DİSFONKSİYONU TROMBOZ ANORMAL KAN AKIMI STAZ TÜRBÜLAN AKIM HİPERKOAGÜLABİLİTE FAKTÖR V LEIDEN PROTROMBİN 20210 A PROTEİN C EKSİKLİĞİ PROTEİN S EKSİKLİĞİ AT III EKSİKLİĞİ KANSER APA SENDROMU
P 1 (P 1 -P 2) x P r 2 Basınç kuvvetleri Gerilme kuvveti Akışkanlık gerilimi P 2
P 1 (P 1 -P 2) x. P r 2 Basınç kuvvetleri Akışkanlık gerilimi P 2 Gerilme kuvveti P 1 (P 1 -P 2) x P r 2 Basınç kuvvetleri Gerilme kuvveti Akışkanlık gerilimi P 2
d v’ F= h x d v’ / d r dr r dv dr F’= h x d v / d r F’’= 0 F 1= D P x p r 2 Basınç gradiyentinin doğurduğu itme kuvveti Sıvı tabakalarının akım hızları h = viskozite Damarın değişik konumlarında akışkanlık gerilimleri (F) d v / d r = akışkanlık gradiyenti
von Willebrand faktörü “Shear stress” GP Iba “Shear stress” Trombosit
Kollajen Plazma v. WF Tip VI Tip III Subendotelyal v. WF 1 2
VWF, ARTERİYEL DOLAŞIMDA HEM ADEZYON HEM DE AGREGASYONUNDA GÖREV YAPAR.
ARTERİYEL YARA YERİNDE OLUŞAN AKTİF PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİ HIZLICA SÜPÜRÜLÜP UZAKLAŞTIRILDIKLARI İÇİN ARTERİYEL PIHTILAR FİBRİNDEN NİSPETEN FAKİR KALIRLAR.
VEN YARALARINDA PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİ KONSANTRE EDİLEBİLİR. ANCAK, DÜŞÜK “SHEAR STRESS” NEDENİYLE VWF ve GP Ib AKTİVİTELERİ KISITLIDIR. DOLAYISIYLA, TROMBOSİTLERİN PIHTI OLUŞUMUNA KATKILARI NİSPETEN AZDIR.
VENLERDE TROMBOSİT ADEZYONU VWF OLMADAN DA SAĞLANABİLİR.
ARTERİYEL TROMBOZ NEDENLERİ-2 III. ARTERİYEL TROMBOZUN HEMATOLOJİK NEDENLERİ A. HİPERKOAGÜLABİLİTE? ? Ven trombusundan paradoksal emboli, protein S eksikliği, yapışkan trombosit sendromu, GP Ib uzunluk polimorfizmi, trombomodulin Ala 25 Thr polimorfizmi) B. MİYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR (Eritromelalji ve diğer arter trombozları) C. İMMÜNOLOJİK TROMBOSİT AKTİVASYONU (Heparine bağlı trombositopeni-tromboz ve antifosfolipid antikor sendromları) D. VWF KATABOLİZMA BOZUKLUKLARI (Trombotik trombositopenik purpura ve HÜS) E. DİĞER HÜCRELERİN İNDÜKLEDİĞİ ARTERİYEL TIKANMALAR (Lökostaz sendromları, eritrosit aglütinasyonu ya da oraklaşması)
EDRF: Endothelium-derived relaxing factor GAG: Glikozaminoglikanlar t-PA: Doku tipi plazminojen aktivatörü u-PA: Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ANTİTROMBOTİK AKTİVİTE Prostasiklin EDRF (= NO) ADPaz Trombomodulin GAG (Heparan sülfat vb. ) t-PA Plazminojen, t-PA ve u-PA reseptörleri PROTROMBOTİK AKTİVİTE von Willebrand faktörü Faktör V Doku Faktörü PAI-1 ENDOTELİN HEMOSTATİK İŞLEVLERİ (AYRICA HEMODİNAMİK ve İNFLAMATUVAR İŞLEVLERİ DE VARDIR)
ATEROSKLEROZUN BAŞLANGIÇ AŞAMASI PROGRESYON AŞAMALARI
Aterosklerotik plak rüptürünü takiben trombusun sınırlanamayıp tüm lümeni tıkaması başlıca 2 nedene bağlıdır: 1 2 A) Lokal endotel disfonksiyonu 3 B) Trombus ilerledikçe lokal kan akım hızı ve akışkanlık geriliminin artması; buna bağlı trombosit aktivasyonu
ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU • Ven trombozları > Arter trombozları • Mekanizma ? • Tromboza sıklıkla trombositopeni de eşlik eder; o halde HBTT ve TTP’dekine benzer şekilde trombosit aktivasyonu sonucunda tromboz gelişiyor olabilir ? • Otoantikora bağlı endotel hasarı = PG I 2 salınımında bozulma, v. WF salınımında artış, doku faktörü ekspresyonu, trombomodulin aracılığıyla olan protein C aktivasyonunda bozulma
TTP PATOGENEZİ TTP, bir v. WF katabolizma bozukluğudur. ULv. WF GP Ib 2 Katabolize edilemeyen spontan trombosit çok yüksek mol ağırlıklı agregasyonuna v. WF molekülleri. . . neden olurlar. yüksek “shear stres” ortamında aktive olup. . . 1 3
Y Y 2 4 PF 4 Endotel yüzeyindeki GAGlar Y Trombosit granülleri Anti-PF 4/Heparin Ab v. WF GP IIb/IIIa Y 3 Y 1 Heparin Fc reseptörü Trombosit membran partikülleri Hasarlanmış/ disfonksiyone endotel
HBTT’DE AYSBERG TEORİSİ % 1 -1. 5 HBTT % 2 -3 HBT % 8 -60 Heparin/ PF 4 Ab
POLİSTEMİA VERA ve ESANSİYEL TROMBOSİTOZ’DA TROMBOZ - 1 Arter trombozları > Ven trombozları Arteriyel/ Venöz atak PV için 1. 7 iken ET için 4. 5 PV’da tromboz riski %3. 4/yıl. ET seyrinde % 22 - 84 tromboz riski Arter trombozları genel (miyokard infarktüsü, trombotik inme, geçici serebral iskemik ataklar ) ya da hastalığa özel (eritromelalji) olabilir Eritromelalji, arteriol düzeyinde trombosit agregasyonuna bağlıdır. Aspirinle dramatik düzelme olur
POLİSTEMİA VERA VE ESANSİYEL TROMBOSİTOZDA TROMBOZ-2 * Tromboz eğilimi başlıca 3 faktörle ilişkilidir Hiperviskozite (eritrositoza bağlı) Arterlerde akışkanlık gerilimini arttırıp trombosit aktivasyonunu kolaylaştırır Hct ile trombosit agregasyon yeteneği arasında korelasyon vardır Hiperviskoziteye bağlı relatif staz venöz trombozu kolaylaştırabilir. Trombosit hiperfonksiyonu Spontan agregasyon Agonistlere karşı hipersensitivite Artmış in vivo Tx. A 2 üretimi 2 Trombositoz olup olmaması; varsa düzeyi 0. 45 x 10 6 - 1 x 10 6. . . . Tromboz 1 x 10 6 - 2 x 10 6. . . . Hem tromboz, hem de kanama > 2 x 10 6. . . . Kanama * Ateroskleroz, sigara, hiperkolesterolemi gibi klasik risk faktörleri de tromboza katkıda bulunurlar
Arter trombozuna yatkınlık doğuran konjenital bir trombosit bozukluğu var mıdır ?
Kaynak: Blood 2000; 95: 1517 -32
HEMOSTATİK GEN POLİMORFİZMİ-ARTERİYEL HASTALIK İLİŞKİSİ İLE İLGİLİ ÇALIŞMALARIN SONUÇLARI* Polimorfizm Fenotipin Genotipin hastalık ile ilişkisi . . . Faktör XIII Val 34 Leu Aktivasyon hızında artış ? Faktör V G 1691 A APCR Çelişkili Ön sonuçlar 34 Leu polimorfizminin Mİ'ne karşı koruyucu olduğunu düşündürüyor Muhtemelen bazı hastalarda, edinsel risk faktörleriyle birlikteyken Protrombin G 20210 A Düzey artışı ? Muhtemelen bazı hastalarda, edinsel risk faktörleriyle birlikteyken EPCR 23 -bç insersiyonu Hücre yüzeyinde ekspresyonda değişiklik? ? Ön sonuçlara göre zayıf bir risk faktörü olabilir Trombomodulin ? Ala 25 Thr İhtimal dahilinde Ön sonuçlara göre 25 Thr Mİ ile ilişkilidir GP Iba VNTR ? Ön sonuçlara göre asosiasyon var ? * Kaynak: Blood 2000; 95: 1517 -32
v. WF bağlayan trombosit glikoproteini Iba’nın makroglikopeptid bölgesinde tanımlanan bir uzunluk polimorfizminin koroner ve serebrovasküler tromboz riskini arttırdığına ilişkin ön veriler vardır.
ASPİRİNİN DEZAVANTAJLARI Akışkanlık gerilimine (= shear stress) bağlı trombosit aktivasyonunu önlemez Zayıf bir antiagregandır. Güçlü agonistler (trombin, kollajen) yüksek konsantrasyonda aspirinin antiagregan etkisini aşabilirler Antiagregan etki alınmayı takiben 15 -30 dakikada başlar. Acil durumlar için uygun değildir Aspirinin antiagregan etkisi kişiden kişiye değişir (Aspirin rezistansı)
YENİ ANTİAGREGAN İLAÇLAR-1 ADP Reseptör Antagonistleri (Kullanım alanları aspirin gibi arteriyel tromboz proflaksisidir) a) Tiklopidin b) Klopidogrel GP IIb/IIIa Antagonistleri (Akut koroner sendromlar, koroner anjiyoplasti ve stent uygulamalarında. Ayrıca bu durumları takiben uzun süreli idame tedavisinde) a) Modifiye monoklonal antikorlar (abciximab -c 7 E 3 Fab-) b) Peptid yapısında olanlar (eptifibatide) c) Peptid olmayan antagonistler
POLİSTEMİA VERA VE ESANSİYEL TROMBOSİTOZDA TEDAVİ Temel tedavi stratejisi hemostatik komplikasyonları önlemektir Sitoredüktif tedavi (hidroksiüre, IFN, anagrelid): 1) > 60 y 2) Hemostatik problem öyküsü ya da bunun için ek risk faktörleri (hiperlipidemi, hipertansiyon, ateroskleroz vb. ) 3) Palyatif yaklaşımla kontrol edilemeyen hastalık semptomları (ağrılı splenomegali, kaşıntı vb. ) 4) Hct kontrolü için sık flebotomi 5) > 1. 5 x 106 trombosit Kanama öyküsü ya da riski (> 1. 5 x 106 trombosit, tedavi edilmemiş peptik ülser vb. ) yoksa antiagregan dozda aspirin verilebilir
HBTT TEDAVİSİ • Heparini kes ! • Başka ajanla antikoagülasyon. Tercih edilen antikoagülan ajanlar direkt trombin inhibitörleri (argatroban, hirudin, hirulog), danaparoid, ancrod • Memleketimizde bulunmayan bu ilaçlar yerine aspirin ve diğer antiagreganlar, dextran, plazmaferez, IVIg ? (Hiçbiri başarılı değil) • Düşük mol ağırlıklı heparinlere sıklıkla çapraz rxn. Bu ajanlar önerilmez • Warfarin başlangıçta protrombotik durum yaratır. . . Paradoksal tromboz. . . Extremite gangreni • GP IIb / IIIa antagonistleri ? • L. H. trombosit transfüzyonu, trombolitik
HBT TANISI İÇİN TESTLER * I. Fonksiyonel Testler 14 C-Serotonin Salınım Testi (Blood 1986; 67: 27) Trombosit Agregasyon Testi (Platelets 1997; 8: 68) Heparinle İndüklenen Trombosit Agregasyonu Testi (HIPA) ( Thromb Haemost 1991; 66: 734 ve Transfusion 1994; 34: 381) Lumiagregometri (Br J Haematol 1995; 91: 173) Akım Sitometri (Br J Haematol 1997; 98: 648) EIA ile Serotonin Salınım Testi (Br J Haematol 2000; 109: 182) II. İmmünolojik Testler ELISA ile PF 4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması ( Thromb Haemost 1992; 68: 95) Sıvı Fazlı EIA ile PF 4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması ( Thromb Haemost 1997; 77 Suppl: 450) Biyotin ile İşaretli PF 4 ile Heparin Ig G Aranması ( Thromb Haemost 1998; 80: 292) Floresan İşaretli Heparin ile Heparin Ig G Aranması (J Immunol Meth 1999; 222: 93) * Kaynak : Demir M ve ark. Turk J Haematol 2000; 17 Suppl: 181
- Slides: 46