APOTEMA Acceleratordriven Production Of TEchnetiumMolybdenum for medical Applications

APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum for medical Applications Responsabile Nazionale: Juan Esposito, LNL OBIETTIVO GENERALE: Sviluppo di bersagli di potenza per la produzione, mediante acceleratori, di Mo-99 e Tc-99 m per uso diagnostico nella medicina nucleare Produzione Tc-99 m diretta: 100 Mo(p, 2 n)99 m. Tc indiretta: 100 Mo(p, x)99 Mo “generatore” 99 Mo/99 m. Tc SEZIONI PARTECIPANTI (Resp. Locale) LNL, Juan Esposito FE, Mauro Gambaccini MI, Mauro Bonardi PD, Paolo Rossi Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

99 m. Tc: why so important? • Massively used in nuclear medicine as specific pharmaceuticals labeling agent: ~25 million medical diagnostic investigations performed worldwide (>80% out of total) every year. USA the greatest user (~65% world demand), mainly for heart tests. • Ideal radionulcide for imaging: - parent nuclide (99 Mo) relatively long half-life (66 hrs) 99 m. Tc - 99 m. Tc relatively short half-life (6 hrs), 143 Ke. V emission 99 Tc - daughter nuclide (99 g. Tc) very long half-life 2. 15 x 105 yr (~stable) (minimum dose to patient and medical operators) • Cheap (…right now) 2 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Simplified 99 Mo decay chain 99 Mo 87. 6% events b- decay T 1/2 = 65. 94 hr 99 m. Tc 12. 4% events transition 99 g. Tc b- decay 99 Ru (stable) Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 T 1/2 = 6. 01 hr T 1/2 = 2. 1 X 105 yr

99 m. Tc may be linked to many molecules with high uptake selectivity in biomedical research. An example: Gamma‐Ray Scintigraphy by 99 m. Tc 4 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

The current massive production method of 99 Mo 235 U σ(n, f) = Maxwell avg. at 0. 0253 e. V = 506. 8 b Fission spectrum avg. = 1. 235 b Fission yield for thermal neutron fission of U-235. 99 Mo 6% HEU (Highly Enriched Uranium), weapon-grade (>80 wt% IAEA control to avoid the proliferation on nuclear weapons. 235 U) is used. Under the strict Recent tests to use LEU (Low Enriched Uranium) (<20 wt% 235 U): Problems to get purity levels requested by separation from transuranic actinides (Pu, Am, Cm) Production efficiency: As 80 -100 Ci/g 235 U. Current World demand: 12, 000 Ci/week (6 -Day Curie) Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

99 Mo/99 m. Tc generators The cost for a 99 m Tc patient dose (~30 m. Ci) in hospital is generally less than 15€ (but this cost is rising). The cost of neutron irradiation inside reactors of the target is today less than 1€. Plot of typical Mo-99 and Tc-99 m activity on a logarithmic scale versus time for multiple elution of a technetium generator. Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 The physics process is therefore ~5% only of the final product cost 6

Main 99 Mo world suppliers Main Supply region ％fornitura mondiale % fabbisogno USA* Producer Country MDS-Nordion Canada North America, South America, Europe, Asia 40 60 USA Netherlands USA, South America, Europe, Middle Est 25 40 IRE Belgium Europe 20 0 NTP South Africa, Australia, Europe 10 0 Argentina, Australia, Russia South-America, Japan 5 0 Covidien Other (*) Data referred to the period before the unscheduled NRU reactor stop Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 7

Nuclear Research Reactors currently used by Large-Scale producers of 99 Mo Reactor Location Owner Starting year Scheduled shut-down NRU Chalk River (CAN) AECL 1957 2010? HFR Petten (NED) European Commission 1961 2016 BR 2 Mol (BEL) Centre d’Etude de L’Energie Nucléaire 1961 2016− 2020 OSIRIS Saclay (FRA) Commissariat à l’Energie Atomique 1966 2014− 2015 SAFARI-1 Pelindaba (RSA) Nuclear Energy Corporation of South Africa 1965 2030 8 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

The origin of 99 Mo production crisis May 2008 MAPLE -1, 2 program failure two new reactors dedicated to 99 Mo mass production to replace the old NRU reactor next to being permanently shut-down. Construction completed in year 2000. Commissioning phase not passed Consequences: non-compliance with safety rules of Canadian Nuclear Safety Commission’s (CNSC). High costs required for necessary changes Final Result: reactors closed, project abandoned in 2008 May 2009 Stop operation for the old NRU reactor for extraordinary (non scheduled) repairs because of vessel (calandria) loss of D 2 O. The re-opening, originally scheduled a few weeks later, was first moved in March 2010, then postponed to early August 2010. The reactor is currently running…. but such a stop started customers to think about alternative arrangements. Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Possible alternative solutions Are basically the following: 1. To wide the number of reactors: - FMR II (Germany); - RJH (France) - PALLAS (Netherlands) are foreseen to increase the 99 Mo mass production in Europe. Additional minor productions in reactors located in Poland, Belgium, Czech Rep. , Romania. IAEA suggests to get a wide number of reactors to reduce/maintain production cost. 2. Use of Low Enriched Uranium (LEU) (<20% 235 U enrichment) instead of HEU in order to avoid the strict IAEA control/restrictions on HEU for nuclear weapon proliferation 3. Use of alternate, more flexible production routes based on accelerators 10 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Accelerators available at INFN-LNL for a possible 99 Mo/99 m. Tc production Two new proton accelerators having complementary features will be available at the Legnaro National labs in the next years: 1. Radio Frequency Quadrupole (RFQ)+Drift Tube Linac (DTL) already developed for LINAC 4 project at CERN: beam energy fixed, beam current variable Ep = 5 25 Me. V Ip = 1. 5 m. A, 3% duty cycle (50 m. A peak current) H+ 2. Cyclotron: both beam energy and current variable Ep = 35 -70 Me. V Ip = 500 μA max H+ Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 11

Alternative 99 Mo/99 m. Tc production routes using accelerators • 100 Mo(p, pn)99 Mo • 100 Mo( , n)99 Mo • 98 Mo(n, )99 Mo • 100 Mo(n, 2 n)99 Mo • 100 Mo(p, 2 n)99 m. Tc • 98 Mo(d, n)99 m. Tc • 98 Mo(p, )99 m. Tc parent 99 Mo production direct 99 m. Tc production Isotopic natural abundance 98 Mo: 24, 1 % 100 Mo: Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 99 Mo 9, 6% Monat 99 m. Tc T 1/2 = 66 h T 1/2 = 6 h

Possible 99 Mo/99 m. Tc production routes using LNL accelerators • 100 Mo(p, pn)99 Mo • 100 Mo( , n)99 Mo • 98 Mo(n, )99 Mo • 100 Mo(n, 2 n)99 Mo • 100 Mo(p, 2 n)99 m. Tc • 98 Mo(d, n)99 m. Tc • 98 Mo(p, )99 m. Tc parent 99 Mo production 99 Mo T 1/2 = 66 h Productions expected by neutron capture reactions have shown to be not competitive by preliminary estimations taking into account a neutron source driven by both accelerators proposed direct 99 m. Tc production Isotopic natural abundance 98 Mo: 24, 1 % 100 Mo: Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 9, 6% Monat 99 m. Tc T 1/2 = 6 h

Feasibility study on direct 99 Mo/99 m. Tc production based on the SPES cyclotron 100 Mo-enriched sample Proton beam Ep=40 -70 Me. V (or degraded to 25 Me. V) Ip =500 A max The following irradiation conditions have been investigated to assess both nuclides production, all based on the hypotheses of either a thick-target, or thin-target irradiations on 100 Mo enriched samples: 1. Ep= 40 Me. V Ip=500 μA 2. Ep= 70 Me. V Ip=500 μA 3. Ep= 40 Me. V Ip=500 μA 4. Ep= 25 Me. V Ip=500 μA 99 Mo production 99 m. Tc Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 production 14

99 Mo / 99 m. Tc In-target production expected, EOB (12 hrs beam /day): thick / thin samples Production system 100 Mo(p, x)99 Mo thick sample In-target Activity [Ci] Specific activity [m. Ci/g] In-target Activity [Ci] Specific activity /Activity concentration [m. Ci/g] 100 Mo(p, 2 n)99 m. Tc thin sample thick sample thin sample Ep = 70 Me. V , 500 W/cm 2 49. 5 43. 4 --- 96. 3 109. 5 --- Ep = 40 Me. V , 500 W/cm 2 14. 9 10. 9 77. 6 74. 0 132. 5 174. 8 720. 2 687. 5 Ep = 25 Me. V , 500 W/cm 2 3. 0 58. 2 56. 6 98. 2 124. 8 1884. 6 2329. 4 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 15

OBIETTIVI del PROGETTO APOTEMA Target Progettazione e realizzazione prototipo/i bersaglio di potenza (NATMo) test termomeccanici (densità potenza media ~ 500 W/cm 2) Irraggiamento campioni (100 Mo arricchito 99. 5%) misure sperimentali di produzione, contaminanti e sezioni d’urto (es. Tc-99 g) Breve termine (2012): Attività sperimentali • Realizzazione prototipo/i del bersaglio. • Test imaging in vivo con Tc 99 m spillato da generatori Mo/Tc a tempi >24 hr per determinare valore massimo del rapporto Tc-99 g/Tc-99 m per cui si hanno ancora analisi scintigrafiche valide Medio termine (2013): • Test termomeccanici e affidabilità bersagli di potenza presso centro ARRONAX (Nantes) • Misure sperimentali di produzione 99 Mo e contaminati. Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). Lungo termine (2014): • Misure sperimentali di produzione per Tc 99 m • Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). • Misure sperimentali di produzione del Tc 99 g TANDEM-XTU (LNL), e validazione delle sezionid’urto teoriche (TENDL 2009). NO DATI SPERIMENTALI Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Ruolo dei Lab. Naz. Legnaro 1°anno APOTEMA (2012): • Progettazione del/ prototipo/i del bersaglio di potenza (per la produzione di Mo 99/Tc 99 m in condizioni ottimizate). • Realizzazione del prototipo/i del bersaglio • Partecipazione e supervisone alle attività sperimentali ed analisi dati Finanziamenti richiesti dai LNL (2012): • 2 k€ MISSIONI INTERNE • 2 k€ MISSIONI ESTERE • 26 k€ CONSUMO: Acquisto materiale a purezza nucleare per la realizzazione del/i porta bersaglio/i non essendo dei componenti "usa e getta" TOTALE 30 k€ Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Ruolo della sezione di Ferrara 1°anno APOTEMA (2012): • Studio delle sezioni d'urto delle reazioni con protoni a diverse energie per la produzione di Mo-99 e Tc-99 m (analisi dei contaminanti, es. Tc-99 g) • Valutazione del degrado dell'immagine SPECT su piccoli animali al variare del rapporto Tc-99 m/Tc-99 g in imaging planare della tiroide con collimatore pin-hole (collaborazione con INFN-Pd) • Sviluppo di un sistema di conteggio beta in fase liquida per la quantificazione del rapporto di produzione Tc-99 m/Tc-99 g (misura sperimentale della sezione d’urto 100 Mo(p, 2 n)99 g. Tc) Finanziamenti richiesti dalla sezione di Ferrara (2012): • 5 k€ MISSIONI INTERNE • 5 k€ INVENTARIABILE (Sistema di conteggio β-) • 6 k€ CONSUMO: Fantocci e strumentazione per imaging su piccoli animali; Provette e scintillatori liquidi per conteggio βTOTALE 16 k€ Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Ruolo della sezione di Padova 1°anno APOTEMA (2012): • Valutare l’assorbimento fisiologico tiroideo del pertecnetato in modelli animali (topi), la relativa risoluzione spaziale ottenibile e la migliore definizione della dose tiroidea, con misure scintigrafiche presso il Laboratorio di Radiofarmaci e Imaging Molecolare” (LRIM) dell’Università di Padova sito presso i LNL. Tale laboratorio è abilitato all’uso di radioisotopi in fase liquida e alla sperimentzione animale (in collaborazione con la Facoltà di Veterinaria e il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Padova). Finanziamenti richiesti dalla sezione di Padova (2012): • 3 k€ MISSIONI INTERNE • 6 k€ INVENTARIABILE Potenziamento strumentazione (camere Yap e Compton) • 6 k€ CONSUMO: Acquisto di generatori Mo/Tc per produrre di Tc 99 m in situ. Materiali elettronici e meccanici per adattamento dei rivelatori di raggi gamma esistenti per scintigrafia animale per questo tipo di misure TOTALE 15 k€ Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

Ruolo della sezione di Milano 1°anno APOTEMA (2012): • Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Mo-99 e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100 Mo arricchito presso centro ARRONAX (Nantes). • Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Tc -99 m e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100 Mo arricchito presso TANDEM-XTU (LNL), TANDEM-Alpi (LNL). Finanziamenti richiesti dalla sezione di MIlano (2012): • 2 k€ MISSIONI INTERNE • 5 k€ MISSIONI ESTERE • 4 k€ CONSUMO TOTALE 11 k€ Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

RIEPILOGO GENERALE Sezioni Lab Missioni interne Missioni estere LNL 2 2 Fe 5 Pd 3 Mi 2 5 TOTALE 12 7 Consumo Tot. per sez/lab FTE previsto 26 30 2. 3 5 6 16 3. 5 6 6 15 1. 5 4 11 0. 2 41 72 7. 5 Inventariabile 11 21 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011

PROGETTO APOTEMA: Distribuzione FTE partecipanti al progetto LNL Esposito J. Comunian M. Rossi A. Cerenkova O. Atroshenko K. INFN-Fe Gambaccini. M Taibi A. Cardarelli Pupillo G. Mucollari Duatti A. Uccelli L. Pasquali FTE 0. 6 0. 2 0. 4 0. 6 0. 5 2. 3 0. 2 0. 6 0. 4 0. 5 3. 5 Juan Esposito “APOTEMA project proposal” Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 INFN-Mi FTE Bonardi M. 0. 2 INFN-Pd Fontana C. L. Gisella G. Rossi P. Zannoni R. FTE 0. 3 0. 4 0. 3 0. 5 1. 5 TOTALE FTE 7. 5