Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen Die Alzheimer Demenz Dr

Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen Die Alzheimer Demenz Dr. Claudia Götz

Übersicht – Die Alzheimer Demenz n n Die Entdeckung der Krankheit Charakteristika der Alzheimer – Krankheit q q n n n Ursachen, Risikofaktoren Behandlungsstrategien Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz q q n „Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“ Ab tau Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz

Übersicht - Apoptose n Formen des Zelltods - Apoptose q q n Zwei Wege der Apoptoseinduktion q q q n Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Notwendigkeit der Apoptose Phasen der Apoptose Caspasen und Apoptose Der mitochondriale Weg der Apoptose Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen Deregulierte Apoptose

Übersicht – Alzheimer und Apoptose n Apoptose und AD q q q n Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

Die Entdeckung der Krankheit Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.

Charakteristika der Alzheimer - Krankheit n n n n Störungen des Kurzzeitgedächtnisses Denkschwierigkeiten Sprachstörungen Depressionen Eingeschränktes Urteilsvermögen Wahnvorstellungen Persönlichkeitsveränderungen

„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“

Ursachen, Risikofaktoren n Ursache unbekannt Ausnahme: in seltenen Fällen (10%) Genveränderungen im APP-Protein und Präsenilinen Risikofaktoren: n n n Apo E – Variante (Cholesterintransport) Lebensalter Oxidativer Stress Nikotin, Alkohol Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion, Bluthochdruck

Behandlungsstrategien n n n Keine Heilung möglich, nur Retardierung Acetylcholinesterase – Hemmer NMDA – Antagonisten Antioxidantien (Vitamin E) Kupfer Ergotherapie, Gedächtnistraining

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer. Demenz - Ab Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer. Demenz APP intracellular domain Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab

Molekulare Veränderungen in der Alzheimer. Demenz - Tau Intrazelluläre Ablagerung PHF

Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz n n erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch

Formen des Zelltods

Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Nachweis der DNA-Fragmentierung

Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP 116 k. Da 0 Aktive Caspase 3 10 20 40 80 µM Emodin Vollängen-PARP-Spaltprodukt 89 k. Da 27 k. Da Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der PARP

Notwendigkeit der Apoptose

Phasen der Apoptose

Caspasen und Apoptose n Cystein-Aspartat-Proteasen

Zwei Wege der Apoptoseinduktion

Der mitochondriale Weg der Apoptose

Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose

Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen

Deregulierte Apoptose

Apoptose und AD n n n Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist selektiv und betrifft individuelle Zellen Es finden keine entzündlichen Prozesse statt Es kommt zur Aktivierung von Caspasen Es handelt sich nicht um eine offenkundige Apoptose. Wegen des chronischen Verlaufes der AD sind immer nur wenige apoptotische Neurone nachweisbar

Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD n n n Extrazelluläres Ab aktiviert Caspasen über den Rezeptorweg Ab akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in Endosomen und kann den intrinsischen Weg der Apoptose auslösen Ab kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase binden und die intrinsische Antwort auslösen Ab amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen (oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose. Entzug) Eine der Konsequenzen der durch Ab ausgelösten Apoptose ist die Spaltung des tau – Proteins Ab aktiviert p 53 promoter

Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD

Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD Tau erfährt Konformationsänderungen in AD n Es entstehen MC 1 - reaktive, gefaltete Strukturen des tau – Proteins n Die MC 1 - Konformation ist spezifisch für tau in Fibrillenbündeln n Phosphorylierung und Proteolyse ermöglichen die MC 1 – Konformation n Tau wird durch Calpain (Ca 2+-abhängig) und Caspasen in ähnliche Fragmente gespalten Ablagerung n Intrazelluläre Tau wirkt pro-apoptotisch PHF n

Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT

Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

Therapeutische Intervention in die apoptotischen Prozesse kann die Progression der Alzheimer – Demenz verlangsamen