ANTIVIRUS 1 ANTIVIRUS Obat antivirus 1 Amantadin 2

ANTIVIRUS 1

ANTIVIRUS … Obat antivirus • • 1. Amantadin* 2. Asiklovir 3. Gansiklovir 4. Ribavirin 5. Zidovudin 6. Idoksuridin 7. Inosipleks (Metisoprinol) Pemilihan obat pd infeksi virus tertentu • 1. Infeksi HIV atau AIDS • 2. Infeksi virus Herpes • 3. Infeksi virus Varicella Zoster (VZV) • 4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV) • 5. Infeksi Epstein-Barr Virus (EBV) • 6. Hepatitis Interferon 2

ANTIVIRUS 1. PENDAHULUAN • Pengembangan obat anti-virus utk profllaksis atau terapi belum memuaskan. • Antiviral yg dpt menghambat atau membunuh virus juga akan dpt merusak sel hospes. • Hal ini karena replikasi virus RNA maupun DNA berlangsung di dlm sel hospes dan membutuhkan enzim dan bahan lain dari hospes. • Tantangan bagi peneliti: Bagaimana menemukan obat yg dpt menghambat secara spesifik salah satu proses replikasi virus seperti: Pelekatan, uncoating dan replikasi. • Analisis biokimiawi dari proses sintesis virus telah membuka tabir bagi terapi yg efektif utk beberapa infeksi seperti : virus herpes, beberapa virus saluran napas dan human imunodeficiency virus (HIV). 3

ANTIVIRUS 1. PENDAHULUAN … • Obat antivirus yg dikembangkan th 1950 -1960 memiliki manfaat terbatas, yi: idoksuridin, vidarabin dan sitarabin, tdk selektif dlm menqhambat replikasi virus shg banyak fungsi sel hospes juga dihambat. • Hanya idoksuridin dan vidarabin yg masih dpt digunakan secara topikal sbg obat pilihan kedua dan ketiga pd herpes simplex kerato conjunctivitis. • Obat antivirus generasi baru pd umumnya bekerja lbh selektif terutama asiklovir dan toksisitasnva lbh rendah. • Th 1957, telah diketahui bhw interferon dpt menghambat replikasi virus. Secara alamiah interferon dihasilkan oleh sel manusia dan mamalia yg terinfeksi virus atau distimulasi oleh zat alamiah atau sintetik lainnya. Berkat kemajuan teknologi rekayasa rekombinan DNA, interferon mulai dimanfaatkan di dlm klinik. 4

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS 1. AMANTADIN • Obat ini larut dlm air dan merupakan amin-trisiklik. Amantadin bekerja menghambat fase ujung proses perakitan virus influenza A. Proses pelekatan virus kpd sel hospes, penetrasi, aktivitas RNA-dependent RNA polimerase, semuanya tdk dihambat oleh amantadin. • Absorbsi baik, tdk dimetabolisme, diekskresi melalui urin dlm btk tak diubah. T ½ eliminasi 16 jam dan bertambah lama pd usia lanjut dan pd gangguan fungsi ginjal. • Efek samping amantadin berupa gangguan SSP seperti bingung, gelisah, halusinasi, kejang dan bahkan koma. • Penggunaan: Influenza A akut: 200 mg/hari selama 5 hr. Profilaksis thd virus influenza A: vaksinasi virus influenza A. • Rimantadin merupakan derivat baru dari amantadin yg mengalami biotransformasi ekstensif, shg ekskresi melalui ginjal dlm btk tak diubah hanya kurang dr 15 %. Efek 5 samping thd SSP lbh ringan dp amantadin.

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … 2. ASIKLOVIR • Asiklovir [9 -(2 -hidroksietoksimetilguanin)] merupakan obat sintetik jenis analog nukleosida purin. Sifat antivirus asiklovir terbatas pada kelompok virus herpes. MEKANISME KERJA. • Asiklovir "diambil" secara selektif oleh sel yg terinfeksi virus herpes. Utk mengaktifkan asiklovir, obat ini diubah dulu ke btk monofosfat oleh timidin kinase milik virus tsb. Afinitas asiklovir thd timidin kinase asal virus herpes ini 200 x lebih besar dp yg berasal dr sel manusia atau mamalia. • Setelah terbtk asiklovir-monofosfat (asiklo-GMP), fosforilasi berikutnya dilakukan dg enzim dr sel hospes menjadi asiklo. GDP dan terakhir asiklo-GTP. • Btk akhir ini secara selektif menghambat DNA-polimerase virus dg berkompetisi dg desoksiguanosin-trifosfat. • Selain itu asiklo-GTP juga diinkorporasi ke dlm DNA virus yg 6 sedang memanjang yg mengakibatkan terminasi biosintesis rantai DNA-virus.

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … FARMAKOKINETIK • Asiklovir bersifat konsisten mengikuti model duakompartemen; volume distribusi taraf mantap kira-kira sama dg volume cairan tubuh. • Kdr plasma taraf mantap setelah dosis oral ialah 0, 5 mg/ml setelah dosis 200 mg dan 1, 3 mg/ml setelah dosis 600 mg. • Pd pasien dg fungsi ginjal normal, T ½ eliminasi 2 ½ jam pd orang dewasa dan 4 jam pd neonatus serta 20 jam pd pasien anuria. • Kdr obt juga dpt diukur di saliva, cairan lesi dn sekret vagina • Kdr di cairan serebrospinal mencapai setengah kdr plasma. • Di ASI kadarnya lbh tinggi. • Lbh dr 80 % obat dieliminasi melalui filtrasi glomerulus ginjal dan sebagian kecil melalui sekresi tubuli. • Hanya sekitar 15 % dosis obat yg diberikan dpt ditemukan 7 kembali di urin sbg metabolit inaktif.

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … EFEK SAMPING. • Asiklovir dpt mengendap di tubuli renal bila dosis yg diberikan sangat berlebihan atau pd pasien dehidrasi. • Keadaan ini dpt menyebabkan penurunan bersihan kreatinin. Pada pasien dg bersihan ginjal yg kurang, dpt timbul efek samping berikut: ensefalopati disertai letargi, tremor, halusinasi, kejang dan koma. INDIKASI. • Asiklovir efektif terhadap infeksi virus herpes simpleks (HSV) tipe 1 dan 2, termasuk herpes mukokutaneus jenis kronis dan rekuren pd pasien yg terganggu fungsi imunologiknya (immunocompromised), juga diindikasikan utk HSV ensefalitis, neonatus dan VZV (virus varicella-zoster). 8

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … 3. GANSIKLOVIR • Gansiklovir (9 -(1, 3 dihidroksi-2 propoksi-metil guanin). analog nukleosida asiklik dr guanin ini disintesis pd wkt mencari obat antivirus yg efektif thd CMV. • Seperti asiklovir, fosforilasi pertama dilakukan dg timidinkinase virus HSV-1 dan HSV-2 di sel hospes yg terinfeksi virus. Senyawa trifosfat yg terbtk dg enzim sel hospes, akan mengganggu replikasi virus karena masuk ke DNA virus, menghentikan replikasinya (secara in vitro replikasi VSV juga terhambat, mungkin dg mekanisnie di atas). Juga terlihat efek antivirus thd virus EBV dan CMV walaupun kedua virus ini tdk mempunyai timidin kinase. Mekanismenya tak jelas, diduga fosforilasi pertama terjadi melalui enzim deoksiguanosin kinase milik virus atau sel hospes. Btk trifosfat didptkan dlm kdr jauh lbh tinggi pd sel yg terinfeksi CMV atau EBV dp sel yg tdk terinfeksi. 9

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … 4. RIBAVIRIN • Suatu analog dr nukleosida purin yg in vitro menghambat berbagai macam virus RNA dan DNA. 5. ZIDOVUDIN • Granulositopenia dan anemia dpt terjadi sampai dg 45 % jml penderita yg diobati, timbul setelah 2 -6 minggu pengobatan. 6. IDOKSURIDIN • Merupakan analog timidin. Mengalami fosforilisasi di dlm sel dan btk trifosfat akan masuk ke DNA sel mamalia maupun DNA virus. Jadi obat ini hanya efektif thd virus DNA, terutama virus herpes dan pox. • 7. INOSIPLEKS • Inosipleks (metisoprinol atau inosine pranobex) skg ini cenderung digolongkan sbg suatu zat imunomodulator dp sbg antivirus. Selama infeksi dg virus, fungsi imunologik yg mengalami depresi akan dikembalikan oleh inosipleks. 10

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … INTERFERON • Interferon (IFN) sebenarnya adalah cytokine kelompok glikoprotein yg dihasilkan oleh sel mamalia bila sel tsb terpapar oleh virus, double-stranded RNA's dan banyak zat lain lagi seperti eksotoksin bakteri dan polianion. Interferon dpt dibagi dlm 3 tipe yg dinamakan a, b, dan g. • Alfa-interferon (a-IFN) dihasilkan terutama oleh lekosit, b IFN oleh tibroblast dan sel epitel sedangkan g-IFN oleh limfosit-T. Sekarang ini interteron berbagai tipe tsb dihasilkan melalui proses rekayasa rekombinan DNA. • Interferon alamiah sebenarnya baru ada di lokasi infeksi pada saat titer virus dapat dideteksi dan sebelum timbulnya antibodi humoral. Timbulnya interferon yg berkorelasi dg penurunan titer virus memberikan kesan bhw interferon bersifat sbg mekanisme pertahanan hospes yg penting. Tetapi ada juga kesan sebaliknya bhw interferon berkaitan dg timbulnya gejala umum infeksi virus seperti demam, 11 malaise dan mialgia

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … MEKANISME KERJA. • Efek antivirus kemungkinan akibat interferon mengikat pd reseptor khusus di permukaan sel yg kmd reaksinya menghambat atau mengganggu proses uncoating, RNA transcription, protein synthesis dan assembly virus FARMAKOKINETIK. • Interferon tidak dapat diserap secara oral. Setelah pemberian im atau sk dari a-IPN, kadar puncak dicapai dlm 4 -8 jam. Di cairan tubuh interferon cepat sekali di inaktivasi, mungkin sekali karena IFN di katabolisir oleh hati. EFEK SAMPING. • Pemberian interferon dilaporkan menimbulkan demam, malaise dan rasa lelah. Pemberian jangka lama dapat menimbulkan rambut rontok. Leukopenia yg berkaitan dg dosis dilaporkan timbul dg Interferon jenis rekombinan maupun yg alamiah. 12

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … INDIKASI. • Interferon- a saat ini telah disetujui digunakan utk hairy-cell leukemia, AIDS-related Kaposi's sarcoma dan condylomata acuminata. lnterferon-a tdk efektif utk infeksi CMV. Saat ini interferon- a dilaporkan dpt mengurangi marker hepatitis B yg kronik, sedangkan indikasi utk hepatitis C yg kronik aktif telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat. • Mengingat harga interferon-a masih sangat mahal dan tdk bebas dari efek samping, penggunaannya tentu harus ada indikasi tepat dan selektif. • Perkembangan terakhir menunjukkan bhw interferon bermanfaat optimal bila dikombinasikan dg terapi lain seperti anti-virus. 13

ANTIVIRUS PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT 1. INFEKSI HIV ATAU AIDS • Penderita dg antibodi seropositif thd HIV dan hitung limfosit CD 4 kurang dari 200 sel/mm 3 di terapi jangka panjang dengan zidovudin 200 mg oral tiap 4 jam. • Sebenarnya obat zidovudin ini hanya memperpanjang masa hidup pasien sampai 50 % mortalitas dari kurang 12 bulan menjadi kira-kira 24 bulan. • Keuntungan lain adalah mengurangi kemungkinan infeksi oportunistik. 14

ANTIVIRUS PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT 2. INFEKSI VIRUS HERPES • Infeksi HSV tipe 1: Asiklovir memberikan hasil yg baik utk infeksi oral-labial. Pada HSV ensevalitis, pemberian asiklovir iv maupun vidarabin iv dpt meningkatkan survival rate. . Dalam hal ini asiklovir lebih unggul daripada vidarabin. • Utk HSV tipe 1 yg menimbulkan kerato-konjungtivitis, dpt diberikan antivirus topikal pd mata seperti vidarabin atau obat lama idoksuridin 0, 1 %. • Infeksi HSV tipe 2: Tipe 2 ini biasanya menimbulkan herpes genitalis. Btk primer dr herpes genitalis dpt diobati dg asiklovir yg menghasilkari penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lbh cepat. Obat asiklovir diberikan topikal 5 % dlm btk salep, dioleskan 5 -6 kali/hari selama 10 hari Sbg terapi oral, 9 kali/hari 200 mg asiklovir. • Btk herpes genitalis yg rekuren tdk dpt dihambat oleh asiklovir. Pemberian topikal asiklovir sama sekali tdk efektif sedangkan 15 pemberian oral memberikan efek yg sedang.

ANTIVIRUS PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT 3. INFEKSI VIRUS VARICELLA-ZOSTER (VZV) • Btk lazim pd anak-anak biasanya ringan dan tidak membutuhkan obat antivirus. Ada kalanya penyakitnya memberat, terutama pada pasien yang disertai defisiensi imunologis. Untuk ini diberikan asiklovir atau vidarabin secara iv selama 5 -7 hari. • Untuk herpes zoster pada satu dermatom, pemberian antivirus tidak dianjurkan. Tidak ada efek terhadap neuralgia pasca-herpes. Pemberian asiklovir atau vidarabin hanya pada pasien yang disertai defisiensi imunologis. 16

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … 4. INFEKSI CYTOMEGALOVIRUS (CMV) • Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberi gansiklovir tetapi obat ini menimbulkan banyak efek samping. 5. INFEKSI EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV) • Infeksi EBV sebenarnya bersifat "self-limited" shg tdk perlu terapi antivirus. • Secara in vitro, asiklovir, vidarabin dan gansiklovir memiliki aktivitas menghambat EBV. 17

ANTIVIRUS PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS … 6. HEPATITIS • Hanya infeksi kronis aktif hepatitis C telah disetujui FDA Amerika Serikat utk diterapi dg interferon-a. • Untuk infeksi hepatitis-B, masih dalam penelitian. 18

WASSALAMU ALAIKUM W. W. 19