Antivirlis szerek farmakolgija Dr Kirly Kornl SE Farmakolgiai

  • Slides: 27
Download presentation
Antivirális szerek farmakológiája Dr. Király Kornél SE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Antivirális szerek farmakológiája Dr. Király Kornél SE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint DNS/RNS szintézis gátlás Nukleozid / nukleotid analógok: trifoszfát

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint DNS/RNS szintézis gátlás Nukleozid / nukleotid analógok: trifoszfát formában hatnak – 3 ill. 2 foszforilációs lépés szükséges az aktiválásukhoz változó szelektivitás virális enzimek irányában Nem kompetitiv gátlók (NNRTI, foscarnet) Belépés gátlók (maraviroc, enfuvirtid) Uncoating gátló (amantadin)

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint Más virális enzimek gátlószerei Proteáz inhibitorok (HIV) Integráz

Az antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint Más virális enzimek gátlószerei Proteáz inhibitorok (HIV) Integráz inhibitorok (HIV) Neuraminidáz gátlók (Influenza) Immunológiai hatásmódú anyagok Interferon α Imiquimod Palivizumab

Herpes vírusok ellen ható szerek I. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Aciclovir (iv.

Herpes vírusok ellen ható szerek I. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Aciclovir (iv. , po. , lokális), Valaciclovir (po. ) Guanozin analógok, a Valaciclovir egy valil-észter prodrug Az első foszforilációs lépést csak a virális timidilát-kináz képes végrehajtani – csak fertőzött sejtekben aktiválódnak A trifoszfát is szelektív a virális DNS polimeráz felé Elsevier Gmb. H, Urban und Fischer Verlag – Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie – 9. Auflage 2005

Herpes vírusok ellen ható szerek II. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Kinetika: orális

Herpes vírusok ellen ható szerek II. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Kinetika: orális hozzáférhetőség 15 ill. 50% szekrétumokba és KIR-be jól penetrál renális elimináció (filtráció és szekréció) Mellékhatások: minimális (fejfájás, hányinger, hányás előfordulhat, krisztalluria elkerülésére fokozott hidráció javasolt) Indikációk (szisztémás): HSV és VZV fertőzés immunszuprimált emberben, disszeminált és ophtalmicus zoster, herpes encephalitis, súlyos primer genitális herpes

Herpes vírusok ellen ható szerek III. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Penciclovir (lokál),

Herpes vírusok ellen ható szerek III. HSV-1, HSV-2 és VZV elleni szerek Penciclovir (lokál), Famciclovir (p. o. ) A penciclovir ACV analóg A famciclovir a penciclovir prodrugja Vidarabin, Trifluoruridin, Idoxuridin ACV előtti, lokálisan használható szerek Brivudin Az NDK-ban kifejlesztett pirimidin analóg

Herpes vírusok ellen ható szerek IV. CMV elleni szerek • Ganciclovir (iv. ), Valganciclovir

Herpes vírusok ellen ható szerek IV. CMV elleni szerek • Ganciclovir (iv. ), Valganciclovir (po. ) • Hatásmód hasonló az ACV-hez, de nem igényel specifikus enzimet az aktiváláshoz: szélesebb spektrum (CMV, EBV, HHV-6, HHV-8) + magasabb toxicitás • Mellékhatások: Neutropenia (ritkán anémia és trombocitopénia), GI, teratogén! • Kinetika: • • a ganciclovir alig (3 -7%) a valganciclovir jól (70%) szívódik fel jó a pentrációja a KIR-be és szövetekbe renális elimináció

Herpes vírusok ellen ható szerek V. CMV elleni szerek • Indikációk: CMV retinitis (kezelés

Herpes vírusok ellen ható szerek V. CMV elleni szerek • Indikációk: CMV retinitis (kezelés és profilaxis), CMV pneumonia, oesophagitis, colitis kezelésére (hiperimmunszérummal kombinálva). A CMV rezisztenssé válhat a kezelésre • Cidofovir • d. CMP analóg, elvileg igen széles spektrummal (herpes vírusokon kívül adeno-, polioma-, pox- és papillomavírusokra is hat) • Kinetika: iv. adható, KIR-be rosszul penetrál, tubuláris szekrécióval ürül • Mellékhatások: nephrotoxikus, neutropeniát okozhat, teratogén • HIV fertőzöttek CMV retinitisére alkalmazzák

Herpes vírusok ellen ható szerek VI. CMV elleni szerek Foscarnet Pirofoszfát analóg, a virális

Herpes vírusok ellen ható szerek VI. CMV elleni szerek Foscarnet Pirofoszfát analóg, a virális DNS polimerázok nem kompetitiv gátlója. Hat a herpes vírusokra, valamint kis mértékben HBV-re és HIV-re Kinetika: iv. adható, jól penetrál KIR-be, csontszövetben kumulálódik, vesén át ürül (szekrécióval és filtrációval) Mellékhatások: nephrotoxicitás, haemoglobin szint csökkenés (neutropenia nem jellemző), csontelváltozások A ganciclovir elsődleges alternatívája

Antiretrovirális gyógyszerek I. S. Bhattacharya, H. Osman: Novel targets for anti-retroviral therapy; J. of

Antiretrovirális gyógyszerek I. S. Bhattacharya, H. Osman: Novel targets for anti-retroviral therapy; J. of Infection (2009)59, 377 -386

Antiretrovirális gyógyszerek II. Nukleozid / nukleotid RT gátlók NRTI Timidin analógok: zidovudin (AZT), stavudin

Antiretrovirális gyógyszerek II. Nukleozid / nukleotid RT gátlók NRTI Timidin analógok: zidovudin (AZT), stavudin (D 4 T) Citidin analógok: lamivudin (3 TC), emtricitabin (FTC), [zalcitabin (dd. C)] Purin analógok: didanosin (dd. I), abacavir (ABC), tenofovir (TDF) Egyaránt hatnak a HIV 1 és HIV 2 vírusokra Rezisztencia kialakulásához több mutáció szükséges, részleges keresztrezisztencia előfordul Eltérnek egymástól kinetikájukban (de mindegyik bejut a KIRbe) és mellékhatásaikban A lamivudin és az emtricitabin hatékony HBV ellen is

Antiretrovirális gyógyszerek III. AZT Gasztrointesztinális zavarok D 4 T 3 TC FTC dd. I

Antiretrovirális gyógyszerek III. AZT Gasztrointesztinális zavarok D 4 T 3 TC FTC dd. I ABC TDF Minden szer esetén előfordul (hányinger, hányás, hasmenés) Fejfájás, nyomottság Laktátacidózis, hepatomegália Minden szer esetén előfordul Hepatitis, transzamináz emelkedés Minden szer esetén előfordul Anémia, leukopénia Pancreatitis Perifériás neuropathia Túlérzékenységi reakció Nephrotoxicitás + + + +

Antiretrovirális gyógyszerek IV. Nem nukleozid RT gátlók, NNRTI (Nevirapin, Efavirenz, Etravirin) Csak HIV 1

Antiretrovirális gyógyszerek IV. Nem nukleozid RT gátlók, NNRTI (Nevirapin, Efavirenz, Etravirin) Csak HIV 1 ellen hatékonyak Egy pontmutáció is rezisztenciát eredményezhet (totális keresztrezisztencia van a nevirapin és efavirenz között) Májban CYP enzimek közreműködésével metabolizálódnak Általános mellékhatásként bőrkiütést okozhatnak (a nevirapin ezen kívül májkárosodást, az efavirenz KIR zavarokat okozhat, valamint erősen teratogén)

Antiretrovirális gyógyszerek V. Proteáz gátlók (PI) Ritonavir, Indinavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir,

Antiretrovirális gyógyszerek V. Proteáz gátlók (PI) Ritonavir, Indinavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Tipranavir Nincsen általános keresztrezisztencia közöttük Mellékhatások: inzulinrezisztencia (5 év után 5% új cukorbeteg), hiperlipidémia (LDL, összkoleszterin és trigliceridszint emelkedés), transzamináz emelkedés, GI zavarok, neurológiai zavarok, allergiás reakciók

Antiretrovirális gyógyszerek VI. Kinetika: Eltérő mértékben szívódnak fel Nem penetrálnak a KIR-be Májban a

Antiretrovirális gyógyszerek VI. Kinetika: Eltérő mértékben szívódnak fel Nem penetrálnak a KIR-be Májban a metabolizmusukban a nelfinavir kivételével a P-glikoprotein és a CYP 3 A 4 játszik szerepet (nelfinavir CYP 2 C 19). Kis dózisú ritonavir együttadása más PI-ral jelentősen növeli a hozzáférhetőségüket és emeli a plazmaszintet (kivétel nelfinavir). A ritonavirt normál dózisban már nem, csak erre az ún. „ritonavirboosted” PI terápiára használják

Antiretrovirális gyógyszerek VII. Integráz inhibitor – Raltegravir Meggátolja a DNS-re átíródott HIV genom integrációját

Antiretrovirális gyógyszerek VII. Integráz inhibitor – Raltegravir Meggátolja a DNS-re átíródott HIV genom integrációját a humán DNS láncba – rövid idő alatt két nagyságrenddel csökkenti a HIV kópiaszámot Per os adható, glükuronsavval konjugálódva ürül Jól tolerálható (GI, szédülés, kiütés előfordul) Fázis III. : Elvitegravir Fúzió inhibitor – Enfuvirtid A gp 41 -hez kötődik, a HIV 1 vírus sejtbe lépését gátolja Polipeptid szerkezetű, sc. alkalmazható Jól tolerálható (lokális reakciók, néha fejfájás, hányinger)

Antiretrovirális gyógyszerek VIII. CCR 5 Koreceptor antagonista - Maraviroc A CCR 5 koreceptor használó

Antiretrovirális gyógyszerek VIII. CCR 5 Koreceptor antagonista - Maraviroc A CCR 5 koreceptor használó elsősorban makrofágokat fertőző vírusok ellen hatékony (nem hat a CXCR 4 trop vírusokra) – a CCR 5 tropiájú vírusok a betegség korai stádiumában fordulnak elő, csak később jelennek meg a CXCR 4 -es formák Jól tolerálható (fejfájás, szédülés előfordulhat) Per os. adható, májban metabolizálódik (CYP 3 A 4!) További CCR 5 antagonisták: Vicriviroc (Fázis II-III), Aplaviroc (Humán toxikológia), CXCR 4 antagonista: AMD 070 (Fázis I-II) Érés (maturatio) gátló – Bevirimat (Fázis II)

Antiretrovirális gyógyszerek IX. A HIV fertőzöttek kezelése indokolt, ha: 1. tüneteik vannak (opportunista fertőzések

Antiretrovirális gyógyszerek IX. A HIV fertőzöttek kezelése indokolt, ha: 1. tüneteik vannak (opportunista fertőzések stb. ) 2. ha a CD 4+ sejtek száma 350/ l alá esik 3. ha az ún. vírusteher (viral load, HIV RNS kópiaszám)>5000 -10000/ml, 4. posztexpozíciós profilaxis egészségügyi személyzetnél Kezdő kombináció: 2 NRTI + 1 NNRTI vagy PI (HAART) Az újabb hatástani csoportok használata még nem standardizált Fontos az adagolási idők pontos betartása

Hepatitisvírusok elleni terápia I. A HBV esetén egy INFα származékot vagy egy nukleozid /

Hepatitisvírusok elleni terápia I. A HBV esetén egy INFα származékot vagy egy nukleozid / nukleotid analógot alkalmaznak. A terápia célja a vírusreplikáció nagyfokú gátlása, az antitest-pozitivitás eltűnése és a májenzim szintek normalizálódása. Azonban teljes gyógyulást eddig nem értek el. HCV esetén ribavirint kombinációban alkalmazzák INFα származékkal. Ezzel a terápiával az esetek igen nagy hányadában végleges gyógyulást lehet elérni.

Hepatitisvírusok elleni terápia II. Interferon α (INFα 2 a, INFα 2 b) - rekombináns

Hepatitisvírusok elleni terápia II. Interferon α (INFα 2 a, INFα 2 b) - rekombináns Komplex antivirális hatásmód (>20 antivirális hatású fehérje termelődését indukálják) Sc. adhatók. polietilénglikolhoz kapcsolt („pegylalt”) származékok kinetikája kedvezőbb - ma ezeket preferálják Mellékhatások: Influenza szerű tünetek, a vérképzés gátlása, gasztrointesztinális zavarok, máj és vesefunkció zavar, idegrendszeri problémák, stb. HBV fertőzésben gyorsabb és tartósabb a hatása, mint a nukleozidoknak, de kevesebben reagálnak rá és nehezebben tolerálható a terápia

Hepatitisvírusok elleni terápia III. Hepatitis B ellen használt nukleozid/nukleotid analógok Lamivudin, Emtricitabin Entecavir Guanozin

Hepatitisvírusok elleni terápia III. Hepatitis B ellen használt nukleozid/nukleotid analógok Lamivudin, Emtricitabin Entecavir Guanozin analóg. Jól tolerálható, ritka a rezisztencia képződés, de a lamivudin rezisztens mutánsok érzékenysége csökkent lehet Telbivudin Timidin analóg. Jól tolerálható, nincs keresztrezisztencia, de a primer rezisztencia kifejlődése gyakoribb Adefovir AMP analóg. Nephrotoxikus lehet, nincs keresztencia, de primer rezisztencia kifejlődése elég gyakori

Hepatitisvírusok elleni terápia IV. Ribavirin Guanozin analóg. Széles spektrumú – gyakorlatban HCV és RSV

Hepatitisvírusok elleni terápia IV. Ribavirin Guanozin analóg. Széles spektrumú – gyakorlatban HCV és RSV ellenes hatását használjuk ki Po. és iv. is adható. RSV kezelésére aeroszol formájában adják. Mellékhatások: normocyter anémia, nagy adag esetén csontvelőszupresszió, valószínűleg karcinogén és teratogén, inhalátumban conjunctivitist és bőrkiütést okozhat HCV kezelésére 24 -48 héten át adják INFα-val kombinálva. A gyógyulási esély kb. 50%. Csecsemők RSV fertőzésében 3 -7 napig adják inhalátumban.

Influenza ellenes gyógyszerek I. Adamantinok – Amantadin, Rimantadin A virális membránon található M 2

Influenza ellenes gyógyszerek I. Adamantinok – Amantadin, Rimantadin A virális membránon található M 2 proteinen keresztül a vírus uncoating-ját gátolják. Csak Influenza A ellen hatékonyak és gyakori a rezisztencia. Neuraminidáz gátlók – Oseltamivir, Zanamivir A neuraminidáz enzim feladata, hogy a gazdasejtről a kész vírust fogva tartó sziálsavhidat elszakítsa. A gyógyszerek így meggátolják, hogy a vírusok újabb sejteket fertőzzenek meg.

Influenza ellenes gyógyszerek II. Az oseltamivirrel szemben rezisztenciát észleltek – oka a neuraminidáz enzim

Influenza ellenes gyógyszerek II. Az oseltamivirrel szemben rezisztenciát észleltek – oka a neuraminidáz enzim 274. His-Tyr cseréje. Ez nem változtatta meg a zanamivir hatékonyságát Az oseltamivir prodrug formájában po. adható, vesén át ürül. A zanamivir porinhalátum formájában elérhető. Mellékhatások: Oseltamivir: GI panaszok, fejfájás Zanamivir: bronchospazmus (néha súlyos), kellemetlen érzés orrban és garatban A fertőzés első néhány napjában igazán hatásosak

Egyéb antivirális szerek Imiquimod Valószűsíthetően INFα, TNFα termelést indukál Lokálisan alkalmazzák condyloma accuminatum és

Egyéb antivirális szerek Imiquimod Valószűsíthetően INFα, TNFα termelést indukál Lokálisan alkalmazzák condyloma accuminatum és bazalioma kezelésére Palivizumab RSV elleni monoklonális humanizált antitest Veszélyeztetett (koraszülött, BPD, szívbeteg) gyerekeknek adják az RSV szezonban (nov. -márc. ) havonta im.

Záró szentenciák Az antivirális kezelés elsősorban a HIV kutatásnak köszönhetően komoly fejlődésen ment (és

Záró szentenciák Az antivirális kezelés elsősorban a HIV kutatásnak köszönhetően komoly fejlődésen ment (és megy) át Az antivirális gyógyszerek azonban bővelkednek mellékhatásokban Ha lehetséges, célszerű a vírusos megbetegedéseket vakcinációval megelőzni Pl. HBV, HPV, VZV, morbilli, mumps, rubeola Egyes vírusok változékonysága megnehezíti a vakcinációt pl. influenza A HIV víruson az intenzív kutatás ellenére mindezidáig nem sikerült fogást találni

Köszönöm a figyelmet!

Köszönöm a figyelmet!