Antipruriginosi Carla Ghelardini Schmelz J Dermatol Sci 28

Antipruriginosi Carla Ghelardini

Schmelz (J. Dermatol. Sci. 28: 91 -95, 2002) definiva il composto antipruriginoso ideale come quello che ”…. . should be effective, neither irritanting, nor toxic, cosmetically acceptable, stable, inexpensive, and should possess low-sensitizing potential”

DEFINIZIONE DI PRURITO SENSAZIONE AVVERTITA SOLO A LIVELLO CUTANEO (mai viscerale o mucoso), A PARTICOLARE CONTENUTO PSICHICO, CHE INDUCE IL BISOGNO DI GRATTARSI “DOLORE MINIMO” PRODOTTO DA UNA STIMOLAZIONE SUBLIMINARE DELLE TERMINAZIONI NOCICETTIVE

NEUROANATOMIC PATHWAYS FOR PRURITUS Charlesworth & Beltrani Am. J. Med. 113: 2002

Greaves Dermatol. Therapy 18: 323, 2005

POSSIBILI CAUSE DI PRURITO v. STIMOLI FISICI: FISICI Pressione esercitata da un oggetto sottile (piuma, pelo, ecc. ) v. STIMOLI CHIMICI: Istamina ed in minor misura: CHIMICI Papaina, PGE 2, PGH 2, 5 HT v. PATOLOGIE CUTANEE: CUTANEE v. MALATTIE INTERNISTICHE v. PRURITO “sine materia” dermatiti ecc.

PRINCIPALI MALATTIE DERMATOLOGICHE CON PRESENZA DI PRURITO Da infestazioni: infestazioni scabbia, pediculosi, punture d’insetto, dermatite da cercarie e schistosomi Infiammatorie : dermatite atopica, allergica e irritativa non infettive da contatto, lichen simplex e planus , psoriasi (specie cuoio capelluto e genitali), prurigo nodulare, orticaria, pitiriasi rosea di Gilbert, ipersensibilità ai farmaci, PUPP Infiammatorie infettive : varicella Neoplastiche: Neoplastiche linfoma cutaneo di tipo T e B

ALTRE MALATTIE DERMATOLOGICHE CON PRESENZA DI PRURITO • Xerosi • Eruzioni da farmaci • Ustione solare • Dermatite esfoliativa • Prurito senile • Prurito anogenitale

POSSIBILI CAUSE ENDOGENE DI PRURITO DIFFUSO EPATOPATIE: colestasi INSUFFICIENZA RENALE CRONICA -EMODIALISI GRAVIDANZA ENDOCRINOPATIE: diabete, iper- o ipotiroidismo REAZIONI INDOTTE DA FARMACI: es. oppioidi TUMORI SOLIDI prostata, collo dell’utero, retto CAUSE EMATOLOGICHE leucemie MALATTIE INFETTIVE SCLEROSI MULTIPLA SINDROME DI SJOGREN SIDEROPENIA PATOLOGIE PSICHIATRICHE HIV

PRINCIPALI FATTORI CHE SCATENANO o PEGGIORANO IL PRURITO SECCHEZZA CUTANEA (basso tasso di umiditò ambientale o eccessiva temperatura) CONTATTO CON STOFFE IRRITANTI (lana, stoffe sintetiche) INGESTIONE DI ALCOLICI (vadilatazione) STRESS, ANSIA CONTATTO CON POLVERE (acari), PIANTE, ANIMALI (derivati epidermici)

TERAPIA ……come programmarla Anamnesi Definizione dell’intensità e del momento d’insorgenza Ricerca di eventuali circostanze scatenanti (caldo, pasti, fotoesposizione) o fattori occasionali (hobbies, lavoro, viaggi, assunzione di farmaci) Presenza di manifestazioni cutanee In assenza di patologie dermatologiche (es. scabbia, pediculosi) esame di possibili malattie sistemiche (accertamenti laboratoristici per valutazione funzionalità epatica, renale, tiroidea, protidogramma, esame urine)

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DEL PRURITO EDUCAZIONE DEL PAZIENTE (evitare fattori scatenanti ed inducenti) IDRATAZIONE (creme acquose) PREPARAZIONI TOPICHE A BASE di AGENTI “CONTROIRRITANTI” o RINFRESCANTI: RINFRESCANTI Mentolo Eugenolo Fenolo anestetizza le terminazioni nervose cutanee Acido salicilico Ammonio lattato da evitare in gravidanza e nei neonati

UTERIORI PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE DEGLI ANTAGONISTI H 1 INIBIZIONE DELLA RISPOSTA SPASMOGENA INDOTTA DALL’ISTAMINA A LIVELLO DEI MUSCOLI LISCI (es. broncospasmo anafilattico) RIDUZIONE DELL’EDEMA RISULTANTE DALLA PERMEABILITA’ CAPILLARE INDOTTA DALL’ISTAMINA PROTEZIONE ESERCITATA NEI CASI DI ANAFILASSI E ALLERGIA ISTAMINO-INDOTTA

ALTRI EFFETTI TERAPEUTICI DEGLI ANTAGONISTI H 1 SINDROMI ALLERGICHE ACUTE es rinite e congiuntivite stagionale, orticaria Effetto limitato alla soppressione dei sintomi attribuibili all’istasmina durante la reazione antigene-anticorpo CINETOSI DISTURBI VESTIBOLARI “IPNOTICI” DA BANCO NEL RAFFREDDORE COMUNE IL VALORE TERAPEUTICO DEGLI ANTI-H 1 E’ NULLO (solo riduzione della rinorrea)

ANTAGONISTI H-1 -1 Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, disfunzioni sessuali Anti H 1 1 -4 Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori 5 -HT 3

ANTAGONISTI H 1 Possibili effetti indesiderati derivanti dal blocco dei recettori muscarinici Tachicardia sinusale riflessa Ritenzione urinaria Secchezza delle fauci Stipsi Disturbi all’accomodazione visiva, visione indistinta Alterazione cognitivi della performance psicomotoria e disturbi

ANTAGONISTI-H 1 IN ETA’ SENILE Trattamento prolungato con anti-H 1 e possibili fenomeni di tossicità secondari all’attività anticolinergica STIPSI fino a stati di subocclusione intestinale RITENZIONE URINARIA ECCESSIVA RIDUZIONE DELLE SECREZIONI BRONCHIALI (tosse) GLAUCOMA STATI CONFUSIONALI CARDIOTOSSICITA’con aritmie e disturbi nella conduzione

TORSIONI DI PUNTA INDOTTA DA ANTI-H 1 FATTORI DI RISCHIO: RISCHIO • preesistenti allungamenti dell’intervallo QT • dose alta • insufficienza epatica • concomitante somministrazione di inibitori del CYP 3 A 4 Ciò provoca la incompleta conversione epatica di primo passag- gio del profarmaco al metabolita carbossilato responsabile dell’azione antistaminica. Il profarmaco ma non il metabolita blocca il recupero dei canali lenti del potassio (come la chinidina).

POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI CAUSATI DA ANTAGONISTI H 1 REAZIONI ALLERGICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE Le dermatiti allergiche sono eventi comuni FEBBRE FOTOSENSIBILIZZAZIONE COMPLICAZIONI EMATOLOGICHE MOLTO RARE (es. leucopenia, agranulocitosi) AVVELENAMENTO: QUADRO SINDROMICO SIMILE A QUELLO DELL’INTOSSICAZIONE CON ATROPINA

TRATTAMENTO DEL PRURITO TOPICO E SISTEMICO ANTAGONISTI H 1 CETRIZINA LORATIDINA 10 mg/die 10 mg è efficace per 2 h Con minore efficacia…. . ASTEMIZOLO 1° giorno 30 mg - 2° giorno 20 mg 10 mg per mantenimento TERFENADINA 60 mg due volte/die L’associazione di anti H 1 con anestetici (es. lignocaina e prilocaina) è da evitare a causa del comprovato rischio di sensibilizzazione. Da usarsi solo in forme di prurito localizzato es. notalgia parestetica

• Ridotta vigilanza • Rallentamento dei tempi di reazione • Il concomitante uso di alcool causa sul SNC un effetto deprimente additivo fino a ridurre le capacità motorie • Non si sviluppa tolleranza a questo effetto

DIFFERENZA NELL’EFFETTO SEDATIVO INDOTTA DA ANTAGONISTI H-1 DI 1 a E 2 a GENERAZIONE Simon. Allergy. Clin. Immunol. 112, S 42, 2003

METABOLISMO DEGLI ANTI-H 1 DI PRIMA GENERAZIONE • • Ben assorbiti nel tratto intestinale Max conc. plasmatica dopo 2 -3 ore Durata dell’effetto 4 -6 ore fino a 12 -24 L’ escrezione è più rapida nei bambini che negli adulti • Induttori degli enzimi microsomiali epatici

Percentuali di farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo p 450 CYP 2 D 6 19% CYP 3 A 4 36% (secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP 2 C 19 CYP 2 C 9 CYP 1 A 2 CYP 2 E 1 CYP 2 B 6 CYP 2 A 6

ANTAGONISTI-H 1 e induzione enzimatica

Esempi di interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso induzione od inibizione di ISOFORME DEL CITOCROMO P-450 Enzima Farmaci induttori Farmaci inibitori CYP 1 A 2 (Iperico) Omeprazolo Ritonavir Chinoloni Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina CYP 2 C 9 Barbiturici Carbamazepina Desametasone Rifampicina Fluvastatina CYP 2 C 19 Rifampicina Diazepam Fluoxetina Fluvoxamina Propranololo CYP 2 D 6 Chinidina CYP 2 E 1 Isoniazide Desulfiram Fluvoxamina CYP 3 A 4 Anti-H-1 Iperico Chinidina Claritromicina Azitromicina Diltiazem Eritromicina Itraconazolo ketoconazolo Succo di pompelmo Verapamile CYP 4 A 1 Clofibrato Aloperidolo Alprenololo Bupropione Codeina Paroxetina

Determina la deplezione a livello delle fibre sensoriali neuropeptidergiche dei vari neuropeptidi specie Sostanza P. La deplezione di sostanza P interferisce con la trasmissione degli stimoli dolorosi e pruriginosi. L’effetto compare dopo un periodo di latenza, inizialmente il paziente avverte una sensazione di bruciore Efficace nel trattamento della notalgia parestetica, prurito psoriasico, nella prurigo nodulare e nel lichen simplex cronico. DOSE: conc. 0. 025%, 4 volte/die

The Lancet, 361: 690, 2003

meccanismo anti-prurito centrale (i recettori 5 -HT 3 non sono stati identificati a livello cutaneo) Efficace nel prurito indotto da : oppioidi esogeni assunti per via spinale efficaci per 24 ore chemioterapici colestasi emodialisi Dose: 8 mg attivo nel 70% dei pazienti

CROTAMITONE inizialmente usato come scabbicida esercita azione calmante sul dolore. Se applicato per un periodo prolungato o su pelli infiammate provoca occasionalmente irritazione FOTOTERAPIA Raggi ultravioletti A impiegati in un’ampia varietà di condizioni pruriginose es. pitiriasi rosea e dermatite atopica, prurito uremico, colestasi. Il mecc. d’azione della fototerapia con UVA non è chiaro. Raggi ultravioletti B impiegati nella terapia del prurito uremico e in corso di emodialisi. Sarebbero capaci di ridurre i tassi cutanei di calcio, magnesio, fosforo, molto aumentati nel prurito uremico CORTICOSTEROIDI TOPICI In caso di prurito senza segni di flogosi non ha un razionale scientifico

Dovuta ad una produzione abnormale di cheratina Può essere anche diagnosticata come: eczema disidrotico eczema asteatotico Fattore scatenante: POSSIBILI CAUSE DISIDRATAZIONE PER RIDOTTA SECREZIOBNE SEBACEA FATTORI SCATENANTI FREDDO, ARIA CONDIZIONATA TRATTAMENTO AMMONIO LATTATO lozione al 12% agente cheratolitico

• Colestiramina • Rifampicina • Antagonisti oppioidi (nalmefene p. o. , naloxone, naltrexone e. v. ) • Androgeni (noretandrolone, metiltestosterone) • Ondansetron • Mirtazapina • Antagonisti H-1 (scarsamente attivi)

Aliment. Pharmacol. Ther. 17: 857, 2003

Rappresenta in gravidanza il principale sintomo dermatologico Dovuto a colestasi - Colpisce 0. 5 -1% delle donne TRATTAMENTO Richiede prudenza in considerazione dei possibili effetti sul feto. COLESTIRAMINA da associarsi a vit. K per prevenire emmorragie post-partum AC. URSODESOSSICOLICO stimola l’escrezione di progesterone che eleva i livelli intraepatici di bile

POSSIBILI CAUSE Atrofia e secchezza della cute dei pazienti con disturbi renali Incremento del numero dei mastociti cutanei Microprecipitazione di ioni bivalenti che incrementano la degranulazione dei mastociti TRATTAMENTO Naltrexone - Mirtazapina - Capsaicina - Talidomide

TERAPIE ANTIPRURIGINOSE “ALL’ORIZZONTE” AGONISTI DEI RECETTORE CB 1 dronabinolo WIN 55, 212 AGONISTI K OPPIOIDI PAR-2 ANTAGONISTI TRK-820

K+ CHANNEL OPENERS COME FARMACI ANTIPRURITO J. Dermatol. Sci. , 35: 71 -73, 2004

COINVOLGIMENTO DEI CANALI DEL KATP-DIPENDENTI NELL’EFFETTO ANTIPRURIGINOSO INDOTTO DA PINACIDIL J. Dermatol. Sci. , 35: 71 -73, 2004