Antimikrobna terapija prof Ivo Ivi Osjetljivost bakterija na

Antimikrobna terapija prof Ivo Ivić

Osjetljivost bakterija na određeni antibiotik MIK- minimalna inhibitorna koncentracija (inhibira, ali ne ubija bakterije) onemogućava vidljivi rast bakterija u tekućem mediju (12 h) dopušta porast nakon inokulacije u kruto hranilište MBK- minimalna baktericidna koncentracija ubija sve bakterije nema porasta na krutom hranilištu

A Dilucijski test Konc. antibiotika (μg/L) Bez vidljivog rasta MIK= 4μg/L B Dilucijski/agar test MBK= 32μg/L Agar ploča

Predvjeti terapijskog uspjeha (koristeći uobičajeno doziranje antibotika) postizanje serumske konc. antibiotika iznad MIK-a održavanje ovakvih koncentracija kroz dovoljno dugo vrijeme nakon primjene Što je niži MIK, uspješnija je terapija Što je veća AUC, uspješnija je terapija Vršna koncentracija antibiotika Količina antibiotika iznad MIK Vrijeme iznad MIK

Osjetljivost bakterija na određeni antibiotik - antibiogram Osjetljive (sensitive= S) niska vrijednost MIK za određeni antibiotik uz uobičajeno doziranje = veliki izgledi za izliječenje Rezistentne (R) visoke vrijednosti MIK za određeni antibiotik terapijske koncentracije ne postižu se uobičajenim ili povećanim dozama

Antibiogram Intermedijarna osjetljvost (I) vrijednosti MIK su povećane (ali ne visoke) moguć terapijski neuspjeh Povećanje doze = ponekad osigurava terapijski uspjeh Primjer Str. pneumoniae intermedijarno osjetljiv na penicilin Pneumonija: povećane doze = terapijski uspjeh Meningitis: terapijski neuspjeh i uz povećanje doze

Ozdravljenje od bakterijske infekcije: odnos između antibiotika i neutrofila Antibiotik: smanjuje broj bakterija olakšava odstranjivanje bakterija pomoću neutrofila Na razini od 102 -103 bakterija/g tkiva neutrofili mogu odstraniti bakterije i bez pomoći antibiotika to se obično postigne nakon 5 dana antibiotskog liječenja

DONOŠENJE ODLUKE O ANTIBIOTSKOM LIJEČENJU

Postoji li bakterijska infekcija? Da Ne Odredi vjerojatno sjedište infekcije Pažljivo praćenje Uzmi kulture, uključujući hemokulture Bolesnik se pogoršava Počni empirijsko liječenje Treći dan provjeri kulture i preparate po Gramu Negativne, ili kolonizacija pozitivne Usmjeri antibiotsku terapiju: - antibiotik najužeg spektra - najmanji broj antibiotika

Odluka o antibiotskom liječenju: kontrolna lista 1. Procjena vjerojatnosti bakterijske infekcije 2. Procjena mjesta infekcije/patogena koji je uključen 3. Procjena antibiotske osjetljivosti pretpostavljenog patogena 4. Provjera podataka o prijašnjoj antibiotskoj terapiji/rezistenciji 5. Provjera važnih predispozicijskih čimbenika domaćina 6. Nakon 3 dana odaberi lijek s najužim antibakterijskim spektrom

Racionalni izbor antibiotika Odgovoriti na pitanja: 1. Koliko je širok spektar odabranog antibiotika? 2. Jeli odabrani antibiotik baktericidan ili bakteriostatik? 3. Koje su najvažnije nuspojave odabranog antibiotika? 4. Kako se lijek metabolizira i izlučuje? Treba li prilagoditi dozu? 5. Koja je cijena odabranog antibiotika?

Antibakterijski spektar nekih skupina antibiotika Spektar Uski Umjereni Široki Vrlo široki Skupina Penicilini Penicilin G/V Amoksicilin kalvulanat Tikarcilinklavulanat Cefalosporini Cefaleksin Cefuroksim aksetil Ceftriakson Cefepim Cipofloksacin Levofloksacin Moksifloksacin Fluorokinoloni Glikopeptidi Makrolidi Tetraciklini Karbapenemi Vankomicin Azitromicin Doksiciklin Impenem Meropenem

ANTIBIOTICI

Skupine antibiotika: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. -laktami Aminoglikozidi Glikopeptidi Makrolidi Ketolidi Linkozamini Tetraciklini Kloramfenikol 9. Kinoloni 10. Okszolidini 11. Streptogramini 12. Daptomicin 13. Metrondiaziol 14. Sulfonamidi 15. Trimetoprim 16. Kolistin

β-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI β-laktamski prsten R 1 postranični lanac: -anibakterijske osobine R 2 postr. lanac: -farmakokinetika -metabolizam R 1 R 2

Obiteljsko stablo β-lakatamskih antibiotika Karbapenemi Kalvulanska kis. Penicilini Monobaktami Cefalosporini

Antibakterijski mehanizam β-laktama Inaktivacija enzima stanične stjenke (PBP) Prekid sinteze stanične stjenke tijekom aktivnog rasta i diobe bakterije Liza bakterije= baktericidni učinak otežavaju ga bakteriostatski antibiotici

Mehanizmi rezistencije bakterija na antibiotike 1. Razgradnja β-laktamskog prstena pomoću β-laktamaza: penicilinaze, cefalosporinaze, karbapenemaze … 2. Promjena građe PBP manji afinitet za određeni β-laktamski antibiotik očuvana sinteza stanične stjenke

Preosjetljivost na β-laktamske antibiotike Najčešća nuspojava Rana ili kasna preosjetljvost? Anafilaktička (Ig. E posredovana) • Urtikarija, angioedem Quincke • Astmaski napad • Anafilaktički šok Ne-anafilaktička • Makulopapulozni osipi

Preosjetljvost: Penicilini vs Cefalosporini Penicilini u 1 -10 % alergijska reakcija Ø od toga 1 -7% unakrsna s cefalosporinima Cefalosporini u 1 - 3% alergijska reakcija rijetko anafilaktička

Praktični pristup kod alergije na penicilin Anafilaktička sve β-laktame treba izbjegavati ili treba provesti desenzibilizaciju Ne-anafilaktička druga skupina β-laktama je dopuštena

Ostale nuspojave -laktama Imipenem: konvulzije u bolesnika s disfunkcijom bubrega rjeđe s ostalim karbapenemimima Ceftriakson: aseptička upala žučnjaka kristalizacija lijeka u žučnjaku Cefalosporini + aminoglikozidi: nefrotoksičnost Clostridium difficile proljev

PENICILINI

Penicilini 1. Prirodni penicilini 2. Aminopenicilini 3. Penicilinaza-rezistentni penicilini (anti-stafilokokni) 4. Karboksipenicilini i ureidopenicilini (anti-pseudomonasni)

1. Prirodni penicilini (PCN) Uski spektar • S. pygenes, S. viridans, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis • Anaerobna flora usta • Clostridium perfrigens, C. tetani, Leptosipra Kratki poluživot: doziranje 3 -6 puta/dan Renalno lučenje: prilagodba doze prema bubrežnoj funkciji Pripravci i. v. : PCN G i. m. : prokain PCN G, benzatin PCN G p. o. : PCN V-K

2. Aminopenicilini (iv, im, po) 2 a. Amoksicilin , Ampicilin Umjereno širok spektar: Gram-pozitivne: Streptococci. , Enterococci, Lysteria Gram-negativne: E. coli, Salmonella, H. influenzae (ako ne luči -laktamazu) Kratki poluživot Renalni lučenje (nepromijenjeni)

2. Aminopenicilini 2 b. Amoksicilin-klavulanat , Ampicilin-sulbaktam Širi spektar, uključuje još: Meticilin osjetljivi Staphylococcus aureus (MSSA) Gram-negativne bakterije koje luče -lakatamazu: • Moraxella catarrhalis, • H. influenzae, • Enterobacteriaceae.

3. Penicilinaza-rezistentni penicilini (iv, po) (meticilin osjetljivi) Kloksacillin and Dikloksacilin Vrlo uzak spektar. Indikacije: MSSA, S. pyogenes (celulitis) Ne djeluju na anaerobe niti na enterobakterijaceje Kratki poluživot Hepatalno lučenje (putem žuči)

Karboksipencilini i Ureidopenicilini (iv) (tikarcilin) (piperacilin) Otporni na -laktamaze gram-negativnih bakterija: Pseudomonas, druge enterobakterijaceje U prodaji danas- samo s inhibitorima -laktamaza: Djeluje na: na Tikarcilin-klavulanat • Gram-negativne bakterije Piperacilin-tazobaktam • Anaerobe (+ B. fragilis) • MSSA Intrabdominalne infekcije VAP Miješane infekcije mekih tkiva

CEFALOSPORINI

Antibakterijsko djelovanje cefalosporina 1. generacija Gram + koki 2. generacija 3. generacija 4. generacija +++ ++ +++ MSSA ++ + +/- ++ MRSA - - Gram neg. bacili Cefaleksin Cefazolin Cefuroksim Cefoksitin Cefuroksimaksetil Ceftriakson Cefotaksim Ceftazidim Cefiksim Cefepim

1. generacija cefalosporina Antimkrobni spektar: Streptokoki, MSSA, anaerobi usne šupljine vanbolničke gram negative bacile (E. coli) Ne djeluju na: na MRSA, penicilin-rezstentni S. pneumoniae H. influenzae Renalni lučenje Ne prolaze krvno-moždanu barijeru Dobri za infekcije mekih tkiva

2. generacija cefalosporina Slična 1. generaciji, ali širi gram neg. spektar H. influenzae, Neisseria sp, Moraxella catarrhalis Renalno lučenje Indikacije Nekomplicirane IMS, otitis media Infekcije mekih tkiva, zdjelična upalna bolest Oralni pripravak (cefuroksim-aksetil): niske serumske koncentracije skup

3. generacija cefalosporina Aktivnost Izvrsni za gram negativne bakterije • Nessseria sp, H. influenzae, M. catarrhalis • Enterobacteriaceae • Ps. aeruginosa je iznimka: osjetljiv smo na Ceftazidim Izvrsni za gram pozitivne koke • S. pyogenes, S. viridans, drugi streptokoki • S. pneumoniae (uključivo intermedijarnio PCN rezistentni soj) Loši za S. aureus i visoko PCN rezistentni S. pneumoniae

3. generacija cefalosporina Ceftriakson dugi poluživot: 1 -2 doze/dan ostali: 3 -4 doze/dan Svi prolaze krvno-moždanu barijeru Lučenje renalno: većina članova • ceftriakson: jetreno (kristali u žučnjaku!) Indikacije: Vanbolnička pneumonija i meningitis IMS i abdominalne infekcije

3. generacija cefalosporina PARENTERALNI (iv, im) Cefotaksim Ceftriakson Ceftazidim ORALNI Cefeksim Cefpodoxim proksetil

4. generacija cefalosporina (cefeksim) cefeksim Rezistentan na ESBL Širok antibakterijski spektar Sličan 3 -oj generaciji cefalosporina plus: P. aeruginosa i MSSA (ali ne i MRSA!) Indikacije Nozokomijalne infekcije (iv)

5. generacija cefalosporina (ceftaroline) Antibakterijski spektar sličan 3 -oj genraciji cefalosporina plus: MRSA i VISA (vankomicin intermedijarno rezistentni SA) Indikacije vanbolnička pneumonija komplicirane infekcije mekih tkiva

KARBAPENEMI

Karbapenemi Vrlo širok antibakterijski spektar Gram negativne bakterije, uključivo: ESBL producirajuće sojeve P. aeruginosa (s iznimkom ertapenema) Gram pozitivne bakterije, uključivo: MSSA (ali ne i MRSA) Anaerobei

Karbapenemi Indikacije (do dobivanja mikrobiološkog nalaza) Teški bolesnici s nozokomijalnom infekcijom Teške miješane infekcije Karbapenem. I 1. Imipenem-cilastatin 2. Etrapenem (1 doza/dan, ne djeluje na P. aeruginosa) 3. Meropenem 4. Doripenem

AMINOGLIKOZIDI

Aminoglikozidi Dobiveni iz bakterija Streptomyces Baktericidni, inaktivni u niskom p. H mediju Postantibiotski učinak: Kratka izloženost antibiotiku produžena obustava rasta bakterija (unatoč padu koncentracije antibiotika ispod MIC) Veća doza = duži postantibiotski učinak 1 doza/dan je moguća

Aminoglikozidi Antibakterijski spektar Izvrsni za gram-negativne bakterije ako se dodaju penicilinima = sinergizam na: S. viridans, Enterococcus, P. aeruginosa • ali ne kao monoterapija za ove bakterije Renalno lučenje snižen kretinin klirens prilagodba doze

Aminoglikozidi Toksičnost Nefrotoksičnost (obično reverzibilna) Ototksičnost (obično ireverzibilna) Izbjeći aminoglikozide u: Starih osoba Bubrežnih bolesnika Bolesnika s jetrenom bolesti Dehidraciji i hipotenziji Kombinaciji s cefalosporinima, vankomicinom, clindamicinom, fursemid Preporuča se praćenje serumskih koncentracija

Aminoglikozidi (iv, im) Gentamicin Amikacin Netilmicin Tobramicin (topička terapija- infekcije oka) Streptomicin (tularemija, kuga)

GLIKOPEPTIDI Vankomicin Teikoplanin

Glikopeptidi Inhibiraju sintezu stanične stijenke (peptidoglikan)baktericidni su Dugi poluživot, postantibiotski učinak 1 -2 doze/dan Nepouzdano prolaze krvno-moždanu barijeru Spektar djelovanja Gram pozitivni koki SA, S. pneumoniae, Enterococcus, itd.

Glikopeptidi Renalno lučenje Snižen klirens kreatinina prilagodba doze Nuspojave “Sindrom crenog čovjeka” – kod brze infuzije lijeka Crvenilo lica i toraksa Nije prava alergijska reacija • Brza infuzija lijeka = lokalna hiperoosmolarnost = oslobađanje histamina Usporiti infuziju (1 h) Rijetko ototoksičnost i nefrotosičnost

Glikopeptidi Ograničene terapijske indikacije 1. MR stafilokoki (MRSA i koagulaza neg. ) 2. S. peumoniae visoko rezstentan na PCN 3. Enterokoki u bolesnika s alergijom na PNC 4. Clostridum difficile proljev bez odgovora na metronidazol (oralna terapija)

MAKROLIDI I KETOLIDI

Makrolidi i Ketolidi Makrociklički lakatonski prsten Makrolidi • Eritromicin (prirodni antibiotik) • Azitromicin (iv, po) • Klaritromicin (po) Jedno mjesto djelovanja Mehanizam djelovanja: djelovanja inhibicija sinteze proteina Ketolidi • Telitromicin (po) Dva mjesta djelovanja Djeluje i na bakterije koje su rezistentne na makrolide

Makrolidi i Ketolidi Nuspojave (rijetke, sigurna skupina) Makrolidi Gastrointestinalne mučnina, povraćanje, grčevi, proljev najčešće eritromicin Ketolidi Poremećaj akomodacije zamućen vid Teški hepatitis vrlo rijetko Produžen QT-interval Svi se metaboliziraju preko citokroma P 450 Porast razine: • Kratko djelujućih benzodiazepina • Ritonavira • Tacrolimus, itd.

Makrolidi i Ketolidi Farmakokinetika Dug poluživot (osim eritromicina): 1 -2 doze/dan azitomicin: produženo djelovanje (5 dana po prekidu) Izlučivanje putem žuči azitromicin neizmijenjen Visoke tkivne koncentracije lijeka 10 -100 puta veće od serumskih Neprikladani za liječenje sepse/bakterijemije Ne prolaze krvno-moždanu barijeru

Makrolidi i Ketolidi Antibakterijski spektar: širok Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije s Oralni anaerobi Intracelularne bakterije Mycoplasma, Ureplasma, Chamidia, Legionella Atipične mikobakterije

Makrolidi i Ketolidi S. pneumoniae- sve veća rezistencija Atipične penumonije- lijekovi izbora Mycoplasma, Chamidia, Legionella, Coxiella S. pyogenes Rastuća rezistencija Čuvati ih za osobe alergične na PCN

Makrolidi i Ketolidi Terapijske indikacije Atipične pneumonije Legionarska bolest SPB (myoplasma, ureaplasma, chlamida) Atipične mikobakterije Zamjena kod alergije na PCN

KLINDAMICIN (PO, IV)

Clindamycin Mehanizam Inhibicija sinteze proteina • Zajedničko mjesto djelovanja s makrolidima Izlučivanje: Izlučivanje jetra žuč stolica Nuzpojave Proljev • Redukcija osjetljive flore i do 14 dana iza terapije • Cl. difficile odgovoran u oko 50% proljeva

Clindamycin Antibakterijski spektar MSSA, S. pneumonae, S. pyogenes za bolesnike alergične na PNC Anaerobne bakterije Sve češća rezistencija B. fragilis !! Toxoplasma gondii za bolesnike alergične na sufonamide Ne djeluje na gram-negativne bakterije

TETRACIKLINI Doksiciklin (po) Tigeciklin (iv)

Tetraciklini Mehanizam Inhibicija sinteze bakterijskih proteina Lučenje: Lučenje jetra žuč stolica Nuspojave Fotosenzitivnost- osip Odlaganje u caklini - obojeni zubi • ne preporuča se djeci mlađoj od 8 g Benigna intrakranijalna hipertenzija (glavobolja)

Tetraciklini Antibakterijski spektar: vrlo širok Gram + i Gram- bakterije anaerobi Drugi antibiotici su bolji ! Intracelularne bakterije Mycoplsama, Ureaplasma Chlamida Ricketssia Borellia Brucella Primarna indikacija

Tetraciklini Tigeciklin- novi član Poboljšana aktivnost prema rezistentnim: Gram-pozitivnim bakterijama Gram-negativnim bakterijama ali ne djeluje na Pseudomonas i Proteus !! Ograničene indikacije Rezervni antibiotik • Multirezistentne nozokomijalne infekcije

KLORAMFENIKOL

Kloramfenikol Široki spektar, baktericidan za: S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis Izvrsna distribucija po tijelu konc. u CSL = 50% serumskih konc. Toksičnost Aplastična anemija razlog za obustavu proizvodnje (opravdan? ? ? )

KINOLONI (fluorirani kinoloni, fluorokinoloni) 1. Ciprofloksacin 2. Gatifloksacin 3. Levofloksacin 4. Gemifloksacin 5. Moksifloksacin

Kinoloni = dva 6 -člana prstena dodatak Fluora = bolja antibakterijska aktivnost dodatak Piperazina = bolje gram-negativo djelovanje Mehanizam: inhibicija bakterijske DNK- 2 mjesta 1. formiranje DNK uzvojnice 2. dioba DNK Izlučivanje: Bubrezi: ciprofloksacin, levofloksacin, gatifloksacin Jetra: gemiflokacin, moksifloksacin

Kinoloni Nuspojave Tendinitis Oštećenje zglobne hrskavice kinoloni se ne preporučaju djeci A-V blok (produžen QT interval)

Ciprofloksacin : antibakterijski spektar i indikacije Gram negativne (široko) Primarno za pesudomonas Pseudomonas Ostale gram negativne bakterije • kao alternativini lijek • za prostatitis prvi izbor (visoke koncentracije u prostati) Intracelularne bakterije Chlamidia, Mycoplasma, Ureaplasma • u slučaju prostatisa Gram pozitivne (usko) infekcije kostiju s MSSA

Respiratorni kinoloni: antibacterial spectrum (levo-, gati-, gemi-, moksifloksacin) Spektar ciprofloksacina, plus: S. pneumoniae (uključujući PCN rezistentni) Gemifloksacin i za anaerobne bakterije Indikacije za respiratorne kinolone: Vanbolničke penumonije Miješane infekcije mekih tkiva

OKSAZOLIDINI linezolid

Linezolid Inhibira sintezu proteina Oralni i parenteralni pripravci široka distribucija, visoke koncentracije u CSL Excretion: Excretion renalna, metaboliziran Toksičnost: Toksičnost reverzibilna trombocitopenija (>2 tjedna th)

Linezolid Antibakterijski spektar samo gram pozitivne bakterije Glavna indikacija Vankomicin rezistentni Enterokoki (VRE) Alternativni lijek za MRSA PCN rezistentni S. pneumoniae

METRONIDAZOL

metronidazol Oštećenje bakterijske DNK Oralni i parenteralni pripravci široka distribucija, dobra penetracija u CSL Lučenje putem žuči Toksičnost: Toksičnost Disulfiramska reakcija kod uzimanja alkohola Treba ga izbjeći u trudnoći (oštećenje DNK ? ? )

Antibakterijski spektar i indikacije Anaerobne bakterije- glavna indikacija obično zajedno s cefalospirinima za miješane infekcije Proljev uzrokovan s Clostridium difficile Genitalni Trichomonas vaginals

TRIMETROPRIM + SULFAMETOKSAZOL (TMP+SMX, Kotrimoksazol)

trimetoroprim : sulfametoksazol = 1: 5 Sinergistična inhibicija sinteze prekursora DNK Oralni and parenteralni pripravci Lučenje urinom Toksičnost: Toksičnost Fotosenzitivni osip Erythema multiformae i Steven-Johnson sy. Bolest nalik serumskoj Hemolitička anemija (kod manjka G 6 P dehidrogenaze)

Antibakterijski spektar i indikacije Široki G+ i G- spektar Rastuća rezistencija Nekada- lijek prvog izbora za nekomplicirane IMS Danas- lijek drugog izbora (prema antibogramu) Prvi izbor za: Nocardia asteroides Pneumcystis jirovecii Imunokompromitirani domaćin (HIV, imunosupresijska th)

ORALNI ANTIBIOTICI

Preporuke Kada ? Vrlo sumnjiva ili dokazana bakterijska infekcija Kome ? Blago ili umjereno težak bolesnik Koji antibiotik? antibiotik Prema preporukama: ISKRA- Interdisciplinarna sekcija za kontrolu rezistencije na antibiotike(Hr) ( http: //www. iskra. bfm. hr/hrv/Guidlines. aspx? id=60 ) IDSA- Infectious Disease Society of America ESCMID- European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease CDC- Center for Disase prevention and Control (USA) ECDC- European CDC

npr…. . Bakterijski (streptokokni) faringitis prvi izbor: Penicilin VK PCN alergija : Azitromicin Vanbolnički stečena penumonija prvi izbor: amoksicilin or doksiciklin komorbiditet: levo- or moksifloksacin

ANTIFUNGALNI LIJEKOVI (antifungici, antimikotici)

Antifungalni lijekovi Polieni Amfotericin B Azoli Flukonazol Ketokonazol Itrakonazol Posakonazl Vorikonazol Ehinokandini Kaspofungin Anidulafungin Mikafungin Ostali Flucitozin itd…. .

Mehanizi djelovanja antimikotika 1. Polieni vezivanje ergosterola = oštećenje sinteze membrane fungicidi 2. Azoli inhihibicija sinteze ergosterola fugnistatici 3. Ehinokandini Blokada sinteze stanične stjenke (β-glukan) 4. Flucitozin Oštećenje sinteze DNK i RNK

Mehanizmi djelovanja antimikotika Amfotericin B Ehinokandini 1 3 2 Azoli 4 Flucitozin

AMFOTERICIN B (AB)

Toksičnost Nefrotoksičnost- obično reverzibilna smanjuje se dobrom hidracijom Vrućica u toku iv davanja lijeka, smanjuje se: usporavanjem infuzije (nekoliko sati) premedikacija kortikosteroidima Flebitis obično je za iv davanje potreban CVK

Pripravci: svi s gotovo istim antifungalnim spektar Svi su intravenski, ali: ABD- AB deoksiholat Najviše nefrotoksičan ……… najjeftiniji Lipidni kompleks AB Manje nefrotoksičan ………. . . skuplji Liposomalni AB Gotovo nije nefrotoksičan …. . jako skup

Antifungalni spektar i indikacije Sistemne infekcije: većina Candida Aspergilus Cryptococcus Histoplasama Blastomyces Coccidiomyces Zygomyces

AZOLI

Nuspojave Za većinu članova minimalne gastointestinalne tegobe reverzibilno povećanje jetrenih enzima Ketokonazol smanjen libido teški hepatitis Vorikonazol prolazno zamućenje vida tijekom prvih nekoliko infuzija

Antifungalni spektar i indikacije Sistemne infekcije (uključujući SŽS) i opsežne lokalne infekcije (iv, po) Posakonazol i Vorikonazol široki spektar, slično kao AB • vrlo skupi Flukonazol, Itrakonazol Ne djeluju na Apergilus

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI (OSIM TERAPIJE HIV) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ribavirin Interferon-α DAA Aciklovir, valacikovir, famciklovir Ganciklovir Inhibitori neuraminidaze

RIBAVIRIN Mehanizam djelovanja ometanje m-RNA nejasno na koji način Toksičnost Oralni- reverzibilna hemolitička anemija Areosol- bronhospazam Farmakokinetika Lučenje preko bubrega

RIBAVIRIN Indications RSV bronhiolitis Lasa vrućica (Lasa virus, Arenaviridae) Kronični hepatitis C samo u kombinaciji s interferonom-α

INTERFERON-α (INF-α ) Prirodni antivirusni citokin Mehanizam djelovanja potiče imumunološko ubijanje inficiranih stanica slabo djeluju na DNK viruse Farmakokinetika (sc, im): dug poluživot Prirodni oblik: 2 -3 doze/tjedno Peglirani oblik (Peg. INF-α): 1 doza/tjedno

INTERFERONI Nuspojave Vrućica Razdražljivost, depresija, pospanost Supresija koštane srži neutropenija, trombocitopenija

Indikacija Kronični hepatitis C zajedno s ribavirinom Kronični hepatitis B Kaposijev sarkom (HHV-8) Condyloma acuminatum (HPV)

DIREKTNO DJELUJUĆI ANTIVIRUSNI (DDA) LIJEKOVI

DDA INHIBITORI Proteaze (-previri) Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Faldaprevir Polimeraze NS 5 B (-buviri) nukelozidni ne-nukleozidni Sofosbuvir Dasabuvir (setrobuvir) (tegobuvir) NS 5 A (-asviri) Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir

Spektar djelovanja DDA 6 genotipova HCV Djeluju samo na G-1 Simeprevir 1 Djeluju na sve HCV Asunaprevir 2 Paritaprevir 3 Sofosbuvir Faldaprevir 4 Dasabuvir Daklatasvir 5 Ledipasvir Ombitasvir 6

Interakcije DDA s drugim lijekovima preko CYP 450 Većina ulazi u interakcije preko CYP 450 Koncentraciju im mogu sniziti npr: Antiretrovirusni lijekovi Rifampicin Antikonvulzivi Majčina dušica (kantarion) također

G 1 HCV (naivni): % izlječenja 95 -100% 50% Peg. IFN + Rib Trajanje terapije 48 tj Sofosbuvir + drugi DDA 8 -12 tj

ACIKLOVIR, VALACIKLOVIR FAMCIKLOVIR

Aciklovir, valaciklovir famciklovir Analozi nukleotida (gvanozin) aktivira ih virusna timidin kinaza Inhibiraju sintezu virusne DNK HSV- izvrsno VZV- umjereno Glavne indikacije EBV i CMV- slabo (bez kliničkog učinka) Rezistencija: mutacija virusne timidin-kinaze • potrebna za aktivaciju lijeka

Aciklovir, valaciklovir famciklovir Aciklovir: iv i po. resorpcija iz crijeva- samo ≈20% Valaciklovir: po resorpcija iz crijeva- potpuna potom konverzija (jetra) u aciklovir Famciklovir: po potom konverzija u aktivni oblik- penciklovir

Aciklovir, valaciklovir famciklovir Distribucija: široka ( i SŽS) Ekskrecija: urinom Nuspojave: obično kod iv primjene Neurotoksičnost: smetenost, konvulzije, koma Nefrotoksičnost – kristalurija • ako je bolesnik dehidriran

GANCIKLOVIR (iv) VALGANCIKLVIR (po)

Ganciklovir, valganciklovir Analog gvanina aktivacija virusnom timidin kinazom Ihibira sintezu virusne DNK CMV-izvrsno- glavna indikacija HSV- umjereno Rezistencija: mutacija virusne timidin-kinaze • potrebna za aktivaciju lijeka

Ganciklovir: samo iv Valganciklovir: samo po. apsopcija iz crijeva izvrsna konverzija (jetra) u aktivni ganciklovir • koncentracije usporedive s iv. ganciklovirom

Distribucija: široka ( i SŽS) Ekskrecija: urinom Nuspojave: Leukopenija i trombocitopenija Neurotoksičnost: smetenost, konvulzije, koma

INHIBITORI NEURAMINIDAZE (oseltamivir, zanamivir) Mehanizam djelovanja inhibicija mehanizama važnih za pupanje: • Oslobađanje virusa influence iz inficirane stanice učinkoviti unutar 48 sati od početka bolesti Nuspojave Zanamivir (aerosol)- bronhospazam Oseltamivir (po)- siguran

Indikacije Komplicirana gripa A i B s pneumonijom Influenca u visoko rizičnih bolesnika Liječenje se i nekomplicirane gripa Produžena profilaksa (pola doze)