ANTIMICROBIANOS Dra Mara Vernica Firpo JTP Ctedra Enf

ANTIMICROBIANOS Dra María Verónica Firpo JTP Cátedra Enf Infecciosas UNT Servicio de Infectología HNJ

“ El uso racional de medicamentos requiere que el paciente reciba la medicación apropiada a su necesidad clínica , en las dosis correspondientes , por un período adecuado de tiempo y al menor costo para el y la comunidad ” Organización Mundial de la Salud

Causas del uso inadecuado de ATB ü Falta de reconocimiento del problema ü Desconocimiento médico de la patología infecciosa ü Dosis y tiempos inapropiados ü Sobreutilización de la vía parenteral ü Uso excesivo de ATB de amplio espectro ü Presión de la familia ü Temor a la mala praxis

Consecuencias del Uso Inadecuado de ATB ü Falla terapéutica ü Toxicidad ü Selección de microorganismos resistentes ü Aumento de infecciones graves intrahospitalarias ü Aumento innecesario de costos en salud

Antibióticos : Indicaciones Usos de ATB Profilaxis primaria Profilaxis secundaria Tratamiento Empírico Dirigido

Uso Racional de Antibióticos Tipos de Tratamientos ü Tratamiento empírico inicial (TEI) Debe cubrir > 90% de los gérmenes involucrados. Dura 48 -72 horas ü Tratamiento documentado o dirigido ü Tratamiento secuencial parenteral-oral

Tratamiento secuencial parenteral – oral • Buena evolución clínica • Hemocultivos negativos • Reactantes de fase aguda en descenso (Proteina C reactiva cuantitativa ) • Duración depende del foco clínico

Uso racional de Antibióticos ü Categorizar adecuadamente la infección ü Evaluar la realización de estudios microbiológicos ü Definir la necesidad de realizar un tratamiento empírico

Cómo elegir el ATB adecuado ? Foco clínico ATB efectivos Farmacocinética Farmacodinamia Consideraciones especiales Etiología probable Resistencia bacteriana Obtención de muestras Elección del ATB Lugar de adquisición Huésped Edad Vacunas Comorbilidad Comunidad Hospital

Vías de administración de antibióticos Vía Absorción Utilidad Limitaciones y precauciones Endovenosa Inmediata Emergencia Infecciones severas Intramuscular Rápida (sol. acuosas) Lenta (depósito) Tratamiento No es apropiada para ambulatorio de grandes volúmenes infecciones Puede producir dolor severas Oral Variable Más cómoda y económica Mayor riesgo de efectos adversos Inyección lenta!! Cooperación del paciente

Betalactámicos ü Bactericidas ü Inhiben síntesis de pared celular Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems Monobactams

Penicilinas ü Bactericidas ü Inhiben la síntesis de la pared celular ü Mecanismos de R : Betalactamasas y alteraciones de PLP Naturales Penicilina G cristalina Peni G Procaínica Peni G Benzatínica Penicilina V R a la Penicilinasa Oxacilina Meticilina Aminopenicilinas Amoxicilina Ampicilina Inh de Betalactamasas Amoxi - ac clavulánico Ampi-sulbactam De espectro extendido Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina Carboxi. Pen Ureido. Pen Inh de Betalactamasas Ticar – ac clav Piper-Tazobactam

Caso clínico N° 1 Paciente de 7 años que inicia en forma brusca con fiebre elevada y dolor de garganta

Paciente con fiebre y dolor de garganta Hallazgos Clínicos y Epidemiológicos No sugestivos de Faringitis por SBHGA Tratamiento sintomático Neg. Sugestivos de faringits por SBHGA Cultivo de fauces Neg. Test detección rápido Pos. Tratamiento antibiótico Pos .

Penicilinas Naturales Espectro antimicrobiano Cocos gram positivos : S. viridans , enterococo , neumococo, SBHGA (Spyogenes) Bacilos positivos : Clostridium spp, Bacillus anthracis, C. diphtheriae Otros : Treponema pallidum Penicilina Benzatínica Penicilina G sodica • Vida media prolongada (IM) • Fiebre Reumática • Erisipela • Sifilis adquirida • Tto Faringitis SBHGA (alternativo) • Rápido efecto y altas concentraciones séricas (EV) • Infecciones graves y leves por gérmenes sensibles • Sífilis congénita (cristalina ) Fenoximetilpenicilina ( Penicilina V) • Administración oral • Elección para el tratamiento de Faringitis estreptocóccica

Caso clínico Nº 2 • Ud atiende a un bebe de 1 año que presenta fiebre e irritabilidad. La madre refiere llanto al succionar • Exámen fisico : febril • Ud realiza otoscopía confirmando su sospecha diagnóstica : otitis media aguda

Otitis Media Aguda Etiología bacteriana (70%) Etiología viral /aséptica (30%) • Streptococcus pneumoniae (30 -50%) • VSR 74% • Haemophilus influenzae no tipable (20 - • Parainfluenza 52% 30%) • Influenza 42% • Moraxella catharralis (4 -10%) • Enterovirus 11% • SBHGA, S. aureus y otros (25 % ) • Rinovirus 10% • Adenovirus 4% En el 15% de los casos puede existir coinfección

Caso clínico Nº 3 ü Paciente de 3 años , que consulta por fiebre y tos productiva. ü Antecedentes : presenta vacunación completa, sin patología previa. ü Al Examen físico: febril, taquipneico, aleteo nasal, retracción intercostal, broncofonía en vértice derecho. ü Rx compatible con neumonía.

Etiología de la Neumonía adquirida en la comunidad Edad Agentes etiológicos 0 -3 meses Escherichia coli – Streptococcus grupo B Listeria monocytogenes - Chlamydia trachomatis S. Pneumoniae - Bordetella pertussis 4 meses – 5 años S. pneumoniae S. aureus (bilateral, neumatoceles) H. Influenzae tipo b (niños no vacunados) M. Pneumoniae - Chlamydia pneumoniae Streptococo beta hemolítico grupo A >5 años Mycoplasma pneumoniae - Chlamydia pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. aureus (bilateral, neumatoceles)

Aminopenicilinas ü Espectro : se agrega cobertura frente a Hib y L. monocytogenes ü Inhibidores de betalactamasas (IBL): actividad frente S. aureus meti S, anaerobios , Hib betalactamasas + Haemophilus influenzae tipo b : producción de betalactamasas Usos Clínicos : Infecciones respiratorias por gérmenes sensibles Infecciones por enterococo Endocarditis Bacteriana Meningitis por gérmenes sensibles Usos de IBL : Infecciones abdominales Infecciones respiratorias en niños no inmunizados (Hib) Infecciones odontógenas Infecciones polimicrobianas

Penicilinas de espectro extendido Carbenicilina , Ticarcilina , Piperacilina , Mezlocilina IBL : Ticarcilina- ac clavulánico , Piperacilina –Tazobactam Espectro : Enterobacterias , Pseudomonas aeruginosa, SAMS, IBL : cobertura frente anaerobios Indicaciones : Infecciones en Fibrosis Quística Sepsis Infecciones severas por bacilos Gram negativos Infecciones intrahospitalarias Usos IBL : Infecciones intraabdominales graves Infecciones ginecológicas Infecciones en Huéspedes inmunocomprometidos Infecciones en Quemados

Alergia a Penicilina Tipo Comienzo (horas) Reacción clínica Inmediata 0 -1 Anafilaxia, hipotensión, edema laríngeo, urticaria, angioedema , espasmo bronquial Acelerada 1 -72 horas Urticaria , angioedema , espasmo bronquial Tardía > 72 horas Rash morbiliforme , nefritis intersticial , anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia, enfermedad del suero, Stevens Jonson, dermatitis exfoliativa

Urticaria

Angioedema

Sindrome de Stevens Johnson

Penicilinas Efectos adversos ü ü ü ü ü Reacciones de hipersensibilidad 3 -10% Anafilaxia 1/7000 - 25. 000 casos < 0, 01% Reaccion cruzada con Cefalosporinas 3 -5% Gastrointestinales Hepáticas Neurológicas Hematológicos Renales Tromboflebitis Alteraciones hidroelectrolíticas (Carboxi)

Cefalosporinas ü Primera Generación ü Bactericidas Inhiben la síntesis de pared celular Segunda Generación Tercera Generación Cuarta Generación Quinta Generación Cefalotina (EV) Cefuroxima (EV) Ceftriaxona Cefepime Ceftarolina Cefazolina(EV) Cefoxitina (EV) Cefotaxima Cefpiroma (EV) Acetilcefuroxime Ceftazidima (CAZ) (EV) Cefalexina (VO) Cefadroxilo(VO) Ceftibuten (VO) Cefixime (VO) CEF + A CEF + O, U CEF + T CEF + P CEF + T Cefalosporinas antipseudomonas : Ceftazidima, Cefepime , Cefpiroma Cefalosporina anti SAMR : Ceftarolina

Cefalosporinas ATB Espectro Usos 1º Generación (no BHE) SAMS, cocos + (excepto enterococo) Enterobacterias no productoras de BL Infecciones piel y osteoarticulares por SAMS Infecciones urinarias 2º Generación Idem 1 G Hib , enterobacterias Infecciones respiratorias (OMA , Neumonías en niños no vacunados Hib) 3º Generación âCobertura Gram + Cobertura Gram – Enterobacterias , meningococo Ps aeruginosas (Ceftazidima) Sepsis , Meningitis, Infecciones en HIC Infecciones intrahospitalarias 4º Generación SAMS , Bacilos – Infecciones en HIC Infecciones intrahospitalarias 5º Generación SAMR , Neumococo R , ERV Bacilos neg sensibles 3 G No frente a BGN no fermentadores ni Multi. R Infecciones piel y partes blandas NAC Ps aeruginosas

Caso clínico N° 4 ü Una niña de 6 años de edades traída al servicio de Urgencias por fiebre , disuria y vómitos ü Ex físico : 39°C, FC 110/min, mucosas secas y hay leve dolor en flanco izquierdo. ü Se realizaron Urocultivo y análisis de orina ayer en el consultorio del pediatra ü El análisis de orina fue positivo para leucocitos y nitritos y el Laboratorio informa que en el urocultivo está desarrollando un gram negativo.

Cuál es el ATB más adecuado? 1. 2. 3. 4. 5. Ampicilina Cefalotina Ceftriaxona Cefalexina Gentamicina

Caso clínico N° 5 ü Paciente de 5 meses de edad que consulta por fiebre y rechazo de la alimentación. Se realiza punción lumbar obteniéndose un LCR compatible con meningitis bacteriana. ü El tratamiento empírico inicial que usted indica es:

1. 2. 3. 4. 5. Cefuroxima Ceftriaxona o Cefotaxima Cefalotina Ceftazidima Vancomicina

Ceftriaxona ü Larga vida media (8 -9 hs) ü Una dosis diaria alcanza niveles terapéuticos aun en infecciones severas ü Administracion EV (bolo) , IM ü Excreción hepática(40%) y renal (60%) ü Dosis depende del foco clínico , más elevada en infecciones SNC y Sepsis ü No es efectiva frente a Ps aeruginosas

Cefalosporinas Efectos Adversos Relacionados con la vía de administración ü Gastrointestinales (administración oral) ü Tromboflebitis (EV) ü Dolor local (IM) Efectos severos ü Hipersensibilidad 1 -3% ü Anafilaxia 0, 02% ü Hematológicos , reversibles ü Gastrointestinales

ATB útiles frente a H. influenzae Grupo Antibiótico Penicilinas Aminopenicilinas + inhibidores de betalactamasas Amoxicilina-ácido clavulánico Ampicilina sulbactam Cefalosporinas 2° Generación Cefuroxime , acetilcefuroxime 3° Generación Ceftriaxona , cefotaxima , cefixime 4° Generación Cefepime

Carbapenems ü Bactericidas ü Inhiben sintesis de pared celular ü Mec de resistencia : produccion de carbapenemasas Espectro • Bacilos negativos • (incluidos BLEE+ y • P. aeruginosas ) • Cocos meti S • Anaerobios ATB Indicaciones • Imipenem • Meropenem • Ertapenem • Infecciones severas • Infecciones por germenes multirresistentes

ATB Betalactámicos útiles frente a Pseudomonas aeruginosa Grupo Antibiótico Penicilinas espectro extendido Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina Ticarcilina – ac clavulánico Piperacilina-Tazobactam Cefalosporinas 3 Generación Ceftazidima Cefoperazona Cefalosporinas de 4 Generación Cefepime Cefpirome Carbapenems Imipenem – Meropenem Ertapenem- Doripenem Monobactam Aztreonam

Bacilos Gram negativos Mecanismos de resistencia BETALACTAMASAS BLEE R a todas las Peni , Cefalosporinas y Aztreonam CARBAPENEMASAS Tratamiento Colistin Fosfomicina Tigeciclina Tratamiento con Carbapenem Infecciones por gérmenes MR se asocian con mayor mortalidad , aumento de días de internación y costos hospitalarios Tratamiento combinado con 2 o más drogas activas

Qué otras opciones disponemos frente a gérmenes multirresistentes? • • Efectiva frente a Ps. aeruginosas No tiene acción frente a KPC Inf. urinarias y abdominales complicadas Uso en adultos • Efectiva frente a Enterobacterias y Ps aeruginosas productoras de BLEE y carbapenemasas • Infecciones urinarias y abdominales complicadas • Neumonía nosocomial (ARM)

Colistín ü Bactericida precoz ü Altera la permeabilidad de la membrana celular ü Espectro dirigido frente a bacilos gram negativos ü Efecto post ATB frente a Ps aeruginosa ü Se administra por EV ü Nefrotoxicidad , neurotoxicidad , hipersensibilidad ü Usos : Infecciones por gérmenes multi. R , Ps aeruginosa multi. R , KPC

Qué significa Meticilino resistencia ? ? SAMR RESISTENTE A TODOS LOS BETALACTÁMICOS RESISTENTE Penicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems

Caso Clínico N° 6 ü Paciente de sexo masculino , 10 años de edad que consulta por presentar dolor intenso , edema y eritema en tobillo derecho de 48 hs de evolución. ü Refiere haber tenido un traumatismo hace 7 días ü Ex físico está febril , regular estado general.

Caso Clínico N° 6 Qué ATB es el más adecuado? ü Cefalotina ü Ceftriaxona ü Clindamicina ü Vancomicina

ATB útiles frente a SAMR Paciente internado Sepsis Infección SNC Sin Sepsis ni compromiso SNC Bacteriemia VANCOMICINA HMC negativos CLINDAMICINA Paciente ambulatorio Clindamicina TMP/SMX Tetraciclinas (> 8 años)

Lincosaminas : Clindamicina ü Bacteriostático ü Mec de acción : inhibición de la síntesis proteica (50 s) ü Espectro : microorganismos grampositivos (excepto enterococo) y anaerobios (excepto C. difficile) ü Administración por vía oral o parenteral con una amplia distribución tisular (escasa difusión a SNC) ü Metabolismo hepático y circulación enterohepática ü Efecto posantibiótico sobre cocos gram positivos. ü Reacciones adversas : alergia, hepatotoxicidad, hematológicas ü y colitis pseudomembranosa

Clindamicina Usos Clínicos Usos EV • Infecciones osteoarticulares , IPPB* (SAMR) SIN SEPSIS • Infecciones abdominales ( más cobertura BGN) • Infecciones odontógenas Usos VO • IPPB* no complicadas • Flemones odontógenos • Tratamiento secuencial de infecciones osteoarticulares * IPPB : Infecciones de Piel y Partes Blandas

Quistes de Pneumocystis jiroveci Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP/SMX)

TMP/SMX ü Bactericida ü Inhibe la síntesis del ácido dihidrofólico ü Vías : oral y EV ü Pasaje LCR : si ü Administración : c/6 -12 hs ü Espectro : SAMR , Enterobacterias, T. gondii, P. jirovecci Usos clínicos Infecciones ambulatorias SAMR Infecciones por PCP Toxoplasmosis Tto secuencial de Infecciones severas Osteoartritis Infección urinaria (tto y prevencion)

Rifampicina ü ü ü ü Bactericida Capacidad para penetrar en fagocitos Erradica gérmenes dentro del slime Buena absorción oral , ↓con los alimentos Buena difusión en líquidos y tejidos , incluido en LCR Metabolismo hepático , fuerte inductor enzimático Rápido desarrollo de resistencia No utilizar como monoterapia (única situación indicada : quimioprofilaxis Meningitis Bacteriana) ü Espectro : Cocos + y -; Legionella, M. tuberculosis , M. lepra , M. atípicas

Quimioprofilaxis Meningitis Bacteriana Está indicada en contactos de pacientes con enfermedad invasiva causada por Hib y meningococo para evitar casos secundarios. ATB recomendado Esquema alternativo H. influenzae tipo b Rifampicina <1 mes : 10 mg/kg/día , una dosis diaria , 4 días. > 1 mes 20 mg/kg/día , 1 dosis diaria (dosis máxima 600 mg Ceftriaxona: <12 años 125 mg IM, 1 dosis >12 años 250 mg IM 1 dosis Meningococo Rifampicina: <1 mes : 10 mg/kg/día , 2 dosis diarias, 2 días. >1 mes : 10 mg/kg/día (dosis máxima 600 mg), cada 12 hs, 2 días. Ceftriaxona idem Hib Ciprofloxacina: >18 años 500 mg vía oral, dosis única Azitromicina 500 mg dosis única

Glucopéptidos

Glucopéptidos ü Bactericidas ü Inhiben síntesis de pared celular (peptidoglicano) ü Espectro : Gérmenes gram +, SAMR, L. monocytogenes, Clostridium spp. Bacillus spp. ü Usos : Infecciones severas por cocos + SAMR , colitis Pseudomembranosa que fracasa al tto con Metronidazol ü Vancomicina : monitoreo concentraciones séricas Vancomicina Teicoplanina Vias • EV (goteo lento) • Oral : c. difficile IM , EV Pasaje SNC Si No Toxicidad renal Si No Sindrome hombre rojo Si No

Que hacer ante el fallo terapéutico con Vancomicina ? Lipopéptidos ü Daptomicina : Uso en IPPB , Bacteriemia , Endocarditis ü No en Neumonias Oxazolidinonas ü Linezolid : Uso en IPPB y Neumonias

Aminoglucósidos Amikacina , Gentamicina Estreptomicina , Neomicina Tobramicina , Netilmicina ü Bactericidas ü Actúan inhibiendo la síntesis proteica (sub 30 S) ü Espectro especialmente bacilos gram neg , modesta acción frente a cocos + meti. S ü Mala absorción oral , administración parenteral ü Difunden en los tejidos , excepto pulmón y LCR ü Vida media 2 horas. Efecto postantibiótico ü Excreción renal ü Toxicidad renal y ototoxicidad , bloqueo neuromuscular

Aminoglucósidos Aminoglucósido Usos Clínicos Gentamicina Sinergia frente a enterococo ( Ampicilina o Vancomicina) Endocarditis , Brucelosis Amikacina Sinergia frente a Pseudomonas Infecciones intrahospitalarias /HIC Infecciones por Mycobacterias atípicas Estreptomicina Brucelosis ( junto con Tetraciclinas) TBC Tobramicina Terapia aerosolizada en pacientes fibroquísticos Neomicina Vía oral , no absorbible. Profilaxis prequirúrgica en cirugías colónicas programadas Kanamicina Uso restringido para tto de TBC

Macrólidos

Macrólidos Eritromicina , Claritromicina , Azitromicina , Roxitromicina Espectro : Cocos gram + Hib, Bordetella spp. , gérmenes atípicos, Campylobacter spp, Helycobacter pylori , Legionella ü Bacteriostáticos ü Inhiben la síntesis proteica (sub 50 s) ü Regular biodisponibilidad ü Intolerancia digestiva ü Metabolismo hepático ü Interacciones con diversos fármacos Neumonitis Coqueluche Usos Clínicos Infecciones SBHGA en alérgicos a Penicilina ETS Diarrea por Campylobacter

Nitroimidazoles Metronidazol , Ornidazol , Tinidazol Bacteroides (incluyendo B. fragilis), Clostridium (incluyendo C. difficile), Fusobacterium spp. , Peptostreptococcus spp. , G. vaginalis. Actividad antiparasitaria : T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia ü Bactericidas rápidos ü Mecanismo de acción : alteración la estructura helicoidal del ADN , provocando la destrucción de sus fibras y muerte celular.

Agentes antianaeróbicos Nitroimidazólicos • Metronidazol • Ornidazol • Tinizadol Lincosaminas • Clindamicina Penicilinas Carbapenem • Ampicilina-sulbactam • Amoxicilina- clavulánico • Piperacilina-Tazobactam • Imipenem • Meropenem

Quinolonas ü Bactericidas ü Penetración intracelular ü Actúan a nivel de la ADN girasa Primera Generación Espectro reducido Acido nalidíxico Segunda Generación Gérmenes Gram negativos(gonococ o, meningococo) SAMS/R Ps. aeruginosa Norfloxacina Ciprofloxacina Tercera Generación Cuarta Generación BGN , cocos +, Atípicos No anaerobios Amplio espectro Acción frente anaerobios Levofloxacina Clinafloxacina Moxifloxacina Gatifloxacina Pediatría : Estados de necesidad , tratamiento oral infecciones Ps aeruginosa Adultos : Infecciones urinarias , gastrointestinales , ETS , NAC : 3 y 4 generación

Antifúngicos

Antifúngicos Anfotericina B Desoxicolato Y formulaciones lipídicas Imidazoles Equinocandinas Amplio espectro Toxicidad renal Infusión c/24 – 48 hs Uso en Infecciones severas Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Anidulafungina Miafunfina , Uso en Candidiasis y Aspergilosis

Azoles ü Mec. de acción : alteración de la formación de la membrana celular ü Amplio espectro ü Fungistáticos Hongos sensibles Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Candida sp Criptococo Histoplasma Aspergillus Elección Aspergillus Todos , incluido Mucor oral Oral , EV oral Administración Oral , EV

Antivirales Aciclovir

Tratamiento Antibiótico Claves para el éxito ü Elección del antimicrobiano adecuado ü Indicar dosis correcta ü Intervalo óptimo ü Concentraciones séricas adecuadas ü No prolongar los tratamientos