Antiinfekn imunita Jitka Ochotn Vztah mezi hostitelem a

Antiinfekční imunita Jitka Ochotná

Vztah mezi hostitelem a mikroorganismem § mikroorganismy - komensální - potencionální patogeny - patogenní § při eliminaci patogenů jsou aktivovány složky nespecifické imunity, převažuje vždy určitý typ reakce

Mechanismy mikroorganismů využívané pro únik před imunitním systémem § integrace do genomu a přetrvávání v latentní formě § variabilita povrchových molekul § potlačení exprese MHC gp v napadené bb § integrace molekul vlastních hostiteli do mikrobiální stěny § antigenní mimikry - povrchové struktury mikroorganismu napodobují strukturu hostitelských buněk § …

Obrana proti extracelulárním baktériím § gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily § opsonizace (C 3 b, lektiny, protilátky. . . ) § neutrofilní granulocyty § pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) § produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

§ v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy § plazmatické buňky produkují nejprve Ig. M, po izotypovém přesmyku produkují Ig. G 1 nebo Ig. A (opsonizace) § s. Ig. A brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi § proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum. . . ) § po infekci přetrvávají Ig. G, Ig. A (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

§ bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátek Ig. M ( po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu) § bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje monocyty k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok § infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním § mykobakterie, některé kvasinky a plísně § intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů § makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH 1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce i. NOS

§ plazmatické buňky pod vlivem IFNg produkují Ig. G 2; imunokomplexy obsahující Ig. G 2 se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují § v obraně proti intracelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty § infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti virům § interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFN (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFNg stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (i. NOS) § NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou Ig. G pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD 16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) § infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb. )

Obrana proti virům

§ efektorové TC lymfocyty v přímém kontaktu ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů § v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky § s. Ig. A na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) § neutralizační protilátky Ig. G nebo Ig. M aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat § Ig. A a Ig. G vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

§ některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) § virovými infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity T lymfocytů a s kombinovanými poruchami imunity § zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti protozoálním parazitům § Toxoplasma gondii, Leishmania, Trypanosoma … § obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako u bakterií § extracelulární parazité - protilátky § intracelulární parazité – TH 1 lymfocyty a aktivované makrofágy

Obrana proti mnohobuněčným parazitům § mastocyty, bazofily, eosinofily a Ig. E § stimulace TH 2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) § TH 2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny § pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v Ig. E

§ Ig. E se váží na Fce. RI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory") § navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí Ig. E na vysokoafinní Fc receptor pro Ig. E (Fc RI) § agregace několika molekul Fc RI

§ iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu § Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu. § aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C 4, prostaglandin PGD 2) - amplifikace zánětlivé reakce § zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF , IL-4, 5, 6…) mastocytem

§ v pozdějších stádiích se aktivují TH 1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd § eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s Ig. E prostřednictvím svých receptorů pro Ig. E § eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému

Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk § u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění) § komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli § získání kmenových buněk - odběrem z lopaty kosti kyčelní - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF

b) genová terapie § pomocí vhodného expresního vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen, který nahrazuje nefunkční gen § použito jako léčba některých případů SCID

Substituční léčba § autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii § léčba intravenózními imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) § substituce C 1 inhibitoru u hereditárního angioedému § substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním § substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí - imunostimulace - nespecifická - antigenně specifická - imunosuprese - nespecifická - antigenně specifická

Nespecifická imunomodulační léčba a) nespecifická imunosupresivní léčba nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) používá se u léčby autoimunitních chorob, u orgánových transplantací a někdy u závažných stavů alergií

1) kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek kortikoidy - blokují aktivitu transkripčních faktorů (AP-1, NFk. B) - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgp. II, adhezivních molekuly) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu - Prednison, metylprednison 2) imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - cyklofosfamid (alkylační látky) - methotrexát (antimetabolit) - azathioprin (purinový analog)

3) imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty § cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2 R v aktivovaných T lymfocytech) § takrolimus § rapamycin § monoklonální protilátka anti-CD 3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) 4) Intravenozní imunoglobulinová terapie v imunosupresivní terapii

b) protizánětlivá a antialergická léčba § nesteroidní protizánětlivé léky § antihistaminika - blokují H 1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu. . . - I. , II. a III. generace - Zyrtec, Alerid, Zodac… § inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

c) nespecifická imunostimulační léčba imunostimulancia - stimulují imunitní systém syntetické imunomodulátory - Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty - Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest - Ribomunyl produkty imunitního systému - IL-2 - renální adenokarcinom - IFNa, IFN - virové hepatitidy, některé leukemie - erytropoetin - G-CSF, GM-CSF - neutropenie - transfer faktor - thymové hormony

Antigenně specifická imunomodulační léčba specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) Aktivní imunizace b) Pasivní imunizace c) Specifická imunosuprese

a) aktivní imunizace = využití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) § imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) § vzniká dlouhotrvající imunita, aktivována buněčná i protilátková imunita § podání injekční nebo orální § profalyktická § riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

Vlastnosti očkovací látky § bezpečnost – nesmí vyvolávat onemocnění nebo bezpečnost poškozovat organismus § specificita – musí vyvolávat tvorbu protilátek proti specificita danému antigenu § prezentovatelnost antigenu ( v komplexu s MHC gp. ) antigenu § účinnost – očkovací látka musí vyvolat dostatečně účinnost silnou imunitní reakci

Průběh imunitní odpovědi po podání antigenu

b) pasivní imunizace § přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu přirozená § terapeutická - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) § profylaktická - lidský imunoglobulín z imunizovaných profylaktická jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-Rh. D protilátky - zabránění imunizace matky Rh. D+ plodem § poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu § riziko vyvolání anafylaktických reakcí

c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu probíhají klinické studie: § navození tolerance perorálním podáním antigenu § alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

DĚKUJI ZA POZORNOST