ANTIHISTAMINICOS EN RINITIS ALERGICA ANTIHISTAMINICO S EN RINITIS

ANTIHISTAMINICOS EN RINITIS ALERGICA ANTIHISTAMINICO S EN RINITIS ALERGICA DR. ESAU ESPAÑA MORALES NEUMOLOGO GUATEMALA, 08 DE JUNIO DE 2017

Rinitis alérgica…. La rinitis alérgica se define como síntomas de estornudo, prurito nasal, obstrucción del flujo aéreo y sobre todo descarga nasal clara causada por reacciones mediadas por Ig. E contra alérgenos inhalados e implicando inflamación de la mucosa impulsada por células T (Th 2) auxiliares de tipo 2. La Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC) la define como un proceso inflamatorio de la mucosa nasal, caracterizada por la presencia de rinorrea anterior o posterior, estornudos y congestión nasal. Para considerarla como tal, estos síntomas deben manifestarse durante dos o más días consecutivos y más de una hora diaria la mayoría de los días. Es muy importante diferenciar estos síntomas de los de un resfriado común para actuar correctamente.

Rinitis alérgica… Pólenes y mohos, así como alérgenos perennes de interior, tales como ácaros del polvo, animales domésticos, plagas, y algunos mohos. El patrón de los alérgenos dominantes depende de la región geográfica y el grado de urbanización, pero la prevalencia general de sensibilización a los alérgenos no varía a través de los sectores censales en los Estados Unidos. 2

Rinitis alérgica… La sensibilización a los alérgenos inhalados comienza durante el primer año de vida y se sabe que la sensibilización a alérgenos interiores precede a la sensibilización a los pólenes. Debido a que las infecciones respiratorias virales ocurren con frecuencia en niños pequeños y producen síntomas similares, es muy difícil diagnosticar la rinitis alérgica en los primeros 2 ó 3 años de vida. La prevalencia de rinitis alérgica alcanza un máximo en la segunda a cuarta décadas de vida y luego disminuye gradualmente

Rinitis alérgica… La frecuencia de sensibilización a los alérgenos inhalantes está aumentando hasta un 40% en muchas poblaciones de Estados Unidos y Europa. Prevalencia de rinitis alérgica en los Estados Unidos es de aproximadamente 15% en base de los diagnósticos médicos y tan alto como 30% sobre la base de auto-reporte La rinitis alérgica contribuye al tiempo perdido o improductivo en la trabajo y escuela, problemas de sueño, y entre los niños afectados, disminución de la participación y atención. Los niños con rinitis alérgica tienen mas complicaciones de otitis media (tubos de miringotomía colocados) y extirpación de amígdalas y adenoides.

RINITIS ALERGICA… La capacidad de controlarde el asma en Alérgica personas con La presencia Rinitis o ambos el asma y la rinitis alérgica se ha relacionado con el control de la Perenne rinitis alérgica. aumenta la probabilidad de asma La mayoría de las personas hasta encon unasma 40%tienen rinitis. La presencia de rinitis alérgica o perenne, aumenta significativamente la probabilidad de asma: hasta un 40% de Las personas con rinitis alérgica tienen o tendrán asma. Eczema atópico con frecuencia precede a la rinitis alérgica. Los pacientes con rinitis alérgica suelen tener alergia conjuntivitis también.

Rinitis alérgica… Tener un padre con rinitis alérgica más del doble del riesgo de padecerla. Hipótesis de exposición ambiental: Seplantea que existen factores aparentemente protectores que pueden deberse exposiciones microbianas tempranas en la vida que no expone al sistema inmunitario o lo aleja de la polarización Th 2 y alergia.

Cuando las personas están expuestas a un alérgeno y se sensibilizan (es decir una Ig. E está unida al receptor FCE del mastocito), se produce un entrecruzamiento de las Ig. E produciento aumento del calcio intracelular Vienen los síntomas nasales en cuestión de minutos, esto se debe a la liberación de sustancias neuroactivas y vasoactivas tales como histamina, prostaglandina D 2 y cisteinyl leucotrienos.

Durante las próximas horas, a través de una compleja interacción de los mastocitos, células epiteliales, células dendríticas, células T, células linfoides innatas, eosinófilos y basófilos, la inflamación de Th 2 se desarrolla en la mucosa nasal con la participación de un una amplia gama de quimiocinas y citoquinas producidas por estas células.

Sintomatología….

SENSIBILIZACION…

Diagnóstico… Es más fácil diagnosticar la enfermedad cuando Los síntomas estacionales o cuando el paciente puede identificar claramente un único alérgeno Cuando los síntomas son crónicos usualmente el paciente informa que existe más de un desencadenante, incluyendo alérgenos e irritantes.

DIAGNOSTICO… 1. - El diagnóstico de rinitis alérgica se hace a menudo clínicamente sobre la base de síntomas característicos y una buena respuesta al tratamiento empírico con un antihistamínico o un glucocorticoide nasal. 2. En base en pruebas de sensibilización, medida ya sea por la presencia de alérgenos específicos Ig. E en el suero o por Pruebas cutáneas positivas (es decir, respuestas de ronchas y bengalas al alérgeno a extractos de alérgeno) e 3. - Historia de síntomas que corresponden con la exposición al alérgeno sensibilizante.

Diagnóstico….

Condiciones asociadas….

ALGORITMO PARA DIAGNOSTICO DE RINITIS ALERGICA

Clasificación de Rinitis Alérgica…

Tratamiento… (Guías ARIA)

TRATAMIENTO Las opciones con mas evidencia tratamiento farmacológico incluyen H 1 -Antihistamínicos orales o intranasales glucocorticoides intranasales y Antagonistas de los receptores leucotrienos Cromonas y/o Anticolinergicos Combinaciones Esteroides Sistemicos Inmunoterapia Mayoría de los ensayos aleatorios de estos agentes han implicado pacientes con rinitis alérgica estacional, pero los pocos ensayos con pacientes con rinitis alérgica perenne para el tratamiento

ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)

ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)

ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)

TRATAMIENTO… La terapia generalmente comienza con antihistamínicos orales Frecuentemente iniciada por el paciente Una variedad de estos agentes están disponibles en venta libre. Los antihistamínicos de última generación menos sedantes que los agentes más antiguos son eficaces preferidos. Su inicio relativamente rápido de acción Pocos ensayos cara a cara de antihistamínicos no sedantes, no han mostrado superioridad

Tratamiento…. Los H 1 -antihistamínicos estan también disponible como aerosoles nasales. Las preparaciones intranasales parecen ser similares alas preparaciones orales en eficacia, pero puede ser no aceptables para los pacientes debido a un sabor amargo. El efecto de los antihistamínicos sobre los síntomas, congestión nasal, es modesta. Pueden ser combinados con descongestionantes orales y pueden mejorar el flujo de aire nasal en la a corto plazo (sobre la base de datos de ensayos 2 a 6 semanas), a costa de algunos efectos secundarios.

Receptor H 1 de la histamina: Uno de los subtipos principales en la respuesta alérgica Liberación de citocinas Secreción mucosa H 1 Contracción de músculo liso H 1 H H 3 H 1 H 3 Fibras aferentes Edema Vasodilatación H 4 H 1 Histamina Reclutamiento y activación de eosinófilos Fibras simpáticas H 1 H 4 H 1 Mastocitos H 1 H 4 VCAM-1 y P-selectina Activación de macrófagos y CPA LTB 4

Subtipos de receptores histamínicos involucrados en la respuesta alérgica Receptor H 1 Receptor H 4 Prurito Vasodilatación Extravasación de plasma Rubor Estimulación de receptores de la tos y fibras vagales aferentes (fibras C) Prurito Liberación de histamina Expresión de moléculas de adhesión celular Liberación de citocinas (IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF, etc) citocinas (IL-16) Liberación de eicosanoides Quimiotaxis de eosinófilos mastocitos Liberación de LTB 4 Quimiotaxis de eosinófilos, y células dendríticas De Esch y col. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26: 462. Gutzmer y col. J. Immunol 2005; 174: 5224. Lim y col. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 1310. Simons. N Engl J Med. 2004; 351: 2203.

Evolución de los antihistamínicos orales: Línea de tiempo Primer compuesto antihistamínico (Piperoxan) informado por Forneau y Bovet (N. P. 1957) Instituto Pasteur, París 1933 s Primer antihistamínico utilizado en seres humanos Patentado en Francia en 1941 por Rhone Poulenc Primera generación Segunda generación Agentes más nuevos <1970 Hidroxicina Difenhidramina Clorfeniramina Terfenadina 1979 1980 s 1990 s Cetirizina Ebastina Mizolastina Loratadina Acrivastina 2000+ Desloratadina Levocetirizina Epinastina Rupatadina Fexofenadina

Evolución de los antihistamínicos • Los antihistamínicos de primera generación se asociaron con sedación pronunciada, efectos anticolinérgicos y posibilidad de interacciones farmacológicas 1 -2 • Los antihistamínicos de segunda generación, incluidos los agentes más recientes, se asocian con menor sedación (cetirizina, levocetirizina) o ninguna (desloratadina, fexofenadina, loratadina), menos efectos anticolinérgicos y la posibilidad de menos interacción con otros fármacos en comparación con los agentes de primera generación 2 -5 1. Klein PA, Clark RAF. Arch Dermatol. 1999; 135: 1522 -1525. 2. Simons FER. N Engl J Med. 2004; 351: 2203 -2217. 3. Ring J, y col. Int J Dermatol. 2001; 40: 72 -76. 4. Monroe E, y col. J Am Acad Dermatol. 2003; 48: 535 -541. 5. Affrime MB, y col. Allergy. 2000; 55(supl. 63): 277.

Antihistamínicos: Posible relación entre efectos antiinflamatorios y actividad del agonista inverso del receptor H 1 Receptor H 1 Activación de NF-k. B Producción de citocinas Actividad del agonista inverso del receptor H 1 Activación de NF-k. B Producción de citocinas Antagonista de H 1 Receptor H 1 Actividad inhibitoria NF-k. B (pl. C 50) 9 Activación NF-k. B (R)-cetirizina 8 epinastina mepiramina acrivastina 7 VCAM-1, IL-1β, IL-6, TNF-α, GM-CSF loratadina 6 6 Bakker y col. Mol Pharmacol. 2001; 60: 1133. 7 8 Afinidad del receptor H 1 (p. Ki) 9

Afinidad con el receptor H 1 Afinidad de de unión de los antagonistas de la histamina al receptor H 1 recombinante humano Anti-H 1 • Desloratadina • Carebastina • Mizolastina • Terfenadina • Cetirizina • Ebastina • Loratadina • Fexofenadina Ki constante de disociación del inhibidor Anthes y col. Eur J Pharmacol. 2002; 449: 229. Ki (n. M) 0, 9 10, 0 22, 0 40, 0 47, 0 52, 0 138, 0 175, 0 Afinidad relativa 194, 4 17, 5 8, 0 4, 4 3, 7 3, 4 1, 2 1, 0

Antihistamínicos: Rasgos farmacológicos asociados con penetración en el SNC y somnolencia El sistema neuronal histaminérgico se proyecta desde el hipotálamo posterior a casi todas las áreas corticales. Ciclo de sueño y vigilia Memoria y aprendizaje Ingesta de alimentos Funciones vestibulares, … Anti-H 1 Lipofilicidad Ionización Transportadores que ingresan Simons. N Engl J Med. 2004 ; 351: 2203. Transportadores que egresan

Antihistamínicos: Rasgos farmacológicos asociados con penetración en el SNC y somnolencia Primera generación de anti-H 1: hidroxizina, mepiramina difenidramina, tripolidina Lipofilicidad: Relación parabólica Anti-H 1 Lipofilicidad Ionización Transportadores que ingresan Simons REF, N Engl J Med. ; 351: 2203 -17` Chen y col. Drug Metab Dispos 2003 Transportadores que egresan: Segunda generación de anti-H 1: desloratadina, loratadina fexofenadina, cetirizina, carebastina

Levocetirizina se asocia con un aumento de la somnolencia Incidencia de somnolencia (%) 8, 0 6, 8 6, 0 5, 2 4, 0 2, 0 1, 4 1, 8 0, 0 Placebo Levocetirizina 1 (n = 771) 5 mg 1 vez al día (n = 935) 1. Xyzal® Resumen de las características del producto. En: http: //emc. medicines. org. uk/emc/industry/default. asp? page=displaydoc. asp&documentid=7739. 2. Bachert y col. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 838. Placebo (n = 273) Levocetirizina 2 5 mg 1 vez al día (n = 278)

Antihistamínicos de segunda generación: Aumento de la somnolencia comparado con placebo Agente Aumento de la somnolencia informado (frente a placebo) * • Desloratadina No • Levocetirizina Sí • Fexofenadina No • Loratadina No • Cetirizina Sí • Ebastina Sí • Mizolastina Sí *Administrados en las dosis clínicas recomendadas en los prospectos de los productos. Fuente: Resumen de las características del producto, Disponible en: http: //emc. medicines. org. uk

Somnolencia causada por antihistamínicos y sus efectos: Resumen • Los antihistamínicos H 1 de primera generación y algunos de segunda generación (cetirizina, levocetirizina, ebastina, mizolastina) se asocian con un aumento de la somnolencia en comparación con placebo • Desloratadina, loratadina y fexofenadina no se asocian con un aumento de la somnolencia en comparación con placebo • Los antihistamínicos asociados con un aumento de la somnolencia afectan el rendimiento psicomotor El manejo de vehículos en adultos El aprendizaje en niños

Criterios farmacodinámicos de EAACI-ARIA para los antihistamínicos H 1 • Comienzo de acción rápido • Acción prolongada, persistencia de los efectos clínicos al final del período de dosificación de 24 horas, para que el fármaco se pueda administrar una vez al día • Ausencia de probabilidad de desarrollo de tolerancia Bousquet. Allergy. 2003; 58: 192.

Farmacocinética y farmacodinámica de los antihistamínicos de segunda generación Vida media (h) Tmax (h) Vol. de dist. (l/kg) Comienzo y duración de la acción (h) * Desloratadina 27 1 -3 49 2, 24 Fexofenadina 11 -15 1 -3 5, 6 2, 24 Cetirizina 10 1 0, 4 1, 24 Levocetirizina 8 1 0, 4 1, 24 Loratadina 8 1 120 2, 24 * Basado en reacciones de agudización y formación de ronchas inducidas por la histamina Fuente: Resumen de las características del producto, disponible en: http: //emc. medicines. org. uk Simons FER NEJM 2004 ; Molimard y col. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh y col. Drugs 2001.

Farmacocinética de los antihistamínicos de segunda generación Vida media (h) Tmax (h) Vol. de dist. (l/kg) Desloratadina Fexofenadina Cetirizina 10 1 Levocetirizina 8 1 0, 4 Loratadina 8 1 120 * 27 1 -3 11 -15 49* 1 -3 5, 6 * Alto volumen de distribución relacionado con lipofilicidad alta Fuente: Resumen de las características del producto disponible en: http: //emc. medicines. org. uk Simons FER NEJM 2004 ; Molimard y col. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh y col. Drugs 2001. 0, 4

Antihistamínicos de segunda generación: Posibles interacciones con fármacos y alimentos Posible interacción Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina – NI ++ • Eritromicina (+) NI ++ • Ketoconazol (+) NI ++ • Intervalo QTc – – – • Alcohol – + – • Alimentos – – +* • P-gp = P-glucoproteína; NR = no informado. * La administración de un antiácido disminuye la biodisponibilidad de la fexofenadina. Neoclarityn® Resumen de las características del producto. Disponible en: http: //emc. medicines. org. uk/ Xyzal® Resumen de las características del producto. Disponible en http: //emc. medicines. org. uk/emc/industry/default. asp? page=displaydoc. asp&documentid=7739. Telfast® Resumen de información del producto. Disponible en: http: //raleigh. aventishosting. com/aventis_file_archive/docs/59/doc 0000026602. pdf

TRATAMIENTO… Los descongestionantes nasales tópicos son más eficaces que los agentes orales, pero existe obstrucción de rebote (rinitis medicamentosa) o una efectividad reducida a partir de 3 días después del tratamiento. Se recomienda no > 10 días. En un estudio, la adición de un Glucocorticoide intranasal revirtió la eficacia reducida de un descongestionante tópico.

Tratamiento… Glucocorticoides son los más eficaces para la rinitis alérgica estacional, efectos clínicos aparecen 24 hrs. Su eficacia general es moderada casos de rinitis perenne después varias semanas de uso. La superioridad de los glucocorticoides intranasales sobre los antihistamínicos en el tratamiento de alergias nasales perennes es incierta. Hay insuficientes datos para determinar si la efectividad difiere entre varios glucocorticoides intranasales. Para los síntomas oculares de la alergia, los glucocorticoides intranasales parecen ser al menos tan eficaces como antihistamínicos orales.

Tratamiento… Debido a que varios antihistamínicos orales no sedantes y un glucocorticoide intranasal (triamcinolona Acetonida [Nasacort]) ya están disponibles en los Estados Unidos sin receta médica, muchos pacientes ya están usando uno o ambos estas opciones cuando se presentan a un centro proveedor. El efecto de los antagonistas de los receptores leucotrienos sobre los síntomas de la rinitis alérgica similar o ligeramente menor que la de los antihistamínicos orales, y algunos ensayos aleatorios mostraron un beneficio de añadir un antagonista de receptor de leucotrieno antagonista montelukast a un antihistamínico aunque la mayoría de los ensayos los glucocorticoides intranasales son favorecidos sobre esta combinación, los datos son inconsistentes Esta combinación debe ser considerado para los pacientes cuyos síntomas están inadecuadamente controlados con un antihistamínico y que no deseen use un aerosol nasal glucocorticoide o que tengan asma también.

Montelukast: rinitis y asma Estudio Compact

Inmunoterapia… Un tercio de los niños y casi dos tercios de los Adultos reportan alivio parcial o pobre con farmacoterapia para la rinitis alérgica. El siguiente paso en el tratamiento de estos pacientes es la inmunoterapia con alérgenos. Aunque la inmunoterapia con alérgenos se ha administrado por vía subcutánea en los Estados Unidos, tabletas de rápida disolución sublingual fueron aprobados recientemente para el tratamiento de la alergia a la hierba y la ambrosía. En la inmunoterapia subcutánea, el paciente recibe alérgeno (o alérgenos) en concentraciones grandes que van en aumento hasta alcanzar la dosis requerida

Inmunoterapia… En inmunoterapia sublingual, un dosis fija de alérgeno se entrega a partir de 12 A 16 semanas antes del comienzo anticipado de la temporada de alergia. En ambos casos, el tratamiento continúa con la dosis de mantenimiento durante varios años. La inmunoterapia disminuye la respuesta alérgica en una forma específica de alérgeno por una variedad de mecanismos que todavía están siendo aclarados. Eficacia demostrada en el control de rinitis alérgica y ayuda al control del asma alérgica y conjuntivitis

Inmunoterapia… Con la inmunoterapia, a diferencia de la farmacoterapia, el efecto persiste después de la discontinuación de la terapia. Los efectos positivos de un curso de 3 años de inmunoterapia subcutánea con extracto de hierba persistieron al menos 3 años después de la se suspendió la terapia. Un estudio reciente de Inmunoterapia sublingual de hierba en la que alérgeno se dio durante todo el año también mostró beneficio sostenido después de interrumpirlo Una desventaja del tratamiento subcutáneo es que como la dosis de alérgeno va en aumento las inyecciones son necesarias una vez o dos veces semanalmente;

Inmunoterapia… Para terapia de mantenimiento, mensual Inyecciones pueden ser adecuadas. Si hay mejoras En el primer año, las inyecciones son Durante al menos 3 años. Los datos aleatorios Falta pruebas para guiar las decisiones Sobre la duración de la terapia. Subcutáneo La inmunoterapia conlleva un riesgo de reacciones sistémicas, Que ocurren en el 0, 1% de las visitas de inyección,

En resumen:

Prevencion…

En resumen…