Antignfelismer receptorok BCR TCR OK Immunolgia 2013 10
Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR) ÁOK Immunológia 2013. 10. 09. Dr Holub Marcsilla Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Nem antigén- specifikus antigénreceptorok Opszonizáló receptorok Mintázat felismerő receptorok (PRR-k) Fc receptorok Komplement receptorok
SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Teljes molekula (konformációs epitóp) Feldolgozott peptid MHC (lineáris Antigén Bemutató Sejt epitóp)
specificitás = antigénreceptorok B sejt Plazma sejt B sejt receptor: BCR antitest T sejt receptor: TCR
Immunglobulin domén – Molekula család
IMMUNGLOBULIN
Affektor régió Effektor régió Janeway: Immunologie
BCR komplex
Naív B sejt (Ig. M , Ig. D) plazma sejt: Ig. G Ig. M Ig. E Ig. A Ig. D osztályok
Figure 4 -18
Figure 4 -23
IZOTÍPUS ALLOTÍPUS Figure 4 -24 IDIOTÍPUS
TCR : T-sejt receptor Heterodimer: csak membránkötött forma
( ) V V C C
TCR receptor komplex felismerés jelátvitel
Az antigén a megfelelő antigénreceptorhoz köt
hipervariábilis complementarity determining regions (CDRs)
hypervariábilis CDR (complementarity determining region)
T sejt receptor felismeri Az MHC molekula polimorf részét (CDR 1 és CDR 2) CDR 1 A peptidet (CDR 3) CDR 3 CDR 2
Hány antigénre válaszolunk életünk során ? Kb. 10 7 ~ 10 millió féle ag Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi antitestre illetve TCR-ra van szükségünk ! Hány génünk van? Az emberi genom 25 -30 000 gént tartalmaz
Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR 30 000 génből? ? ?
SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS Susumu Tonegawa Nobel-Díj 1987
constant V: variable D: diversity J: joining Ig. G Könnyű lánc Nehéz lánc
65 27 1 V+1 D+1 J 6
átrendeződés
Immunglobulin nehéz lánc H Gének száma 65 + 27 + 6 = 98 V 65 D 27 helyett J 6 Kombinációk száma 65 X 27 x 6 = 10530 + függetlenül átrendeződő könnyű lánc Kappa: V(40)x. J(5) = 200 Lambda: V(30) x. J(4) = 120 10530 x 200 x 120 = 252 720 000
Allélikus exklúzió Nehéz lánc
Variábilis Régió Konstans Régió
átrendeződés hn RNS Poszttranszkripciós modifikáció m. RNS polipeptid Poszttranszlációs modifikáció Ig. M Ig. D
Transzmembrán régió kódja transzmembrán Ig. M szekretált Ig. M BCR antitest
Az β TCR méretben és szerkezetben is hasonló, mint az antitest Fab fragmentje
SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszban A T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén V J D 123456 1 2 3 4 5 6 2 1 1 Egyik T-limfocita DNS-e 1 2 3 4 5 6 4 3 4 Másik T-limfocita DNS-e 1 2 3 4 5 6 6 4 5 Harmadik T -limfocita DNS-e TCR β lánc kombináció: TCR β lánc kombináció : 2 + 1 4 + 3 + 4 6 + 4 + 5 2 1 1 4 3 4 6 4 5 + emellett a TCR lánc is átrendeződik
Teoretikus Diverzitás Antitest TCR Könnyű lánc Nehéz lánc [α]- [β]- [γ]- [δ]- variable (V) 40 30 40 ~70 52 12 4 diversity (D) 0 0 25 0 2 0 3 joining (J) 5 4 6 61 13 5 3 Rekombináció 200 120 6 000 4 200 1 352 60 36 Kombinatórikus kapcsolódás ~2· 106 ~5, 8· 106 Junkcionális diverzitás ~1013 ~1018 2160
Az átrendeződést RAG 1/RAG 2 enzim komplex végzi (rekombinázok) RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal sequence) és elvágja a DNS egyik szálát RSS 42
Nature Reviews Immunology 8, 302 -312 (April 2008)
Artemis endonukleáz P = palindroma szekvencia
Tdt =Terminal deoxynucleotidyl transferase: További (max. 15) nukleotidot ad hozzá (N)
Az antitestek sokféleségének kialakulása 1. Több V, D és J gén a csíravonal sejtekben 2. V-J és V-D-J kapcsolódások kombinációja 3. Junkcionális diverzitás 4. P-nukleotidok hozzáadása 5. N-nukleotidok hozzáadása 6. A nehéz és a könnyű láncok kombinációs kapcsolódása 7. Szomatikus hipermutáció
Nature Reviews Immunology 8, 302 -312 (April 2008)
A sokféleség veszélyei • Saját-specifikus TCR és BCR is kialakulhat: autoimmunitás • Az átrendeződéshez kromoszómatörés szükséges: limfoid tumorok
SCID: RAG mutáció következtében granulomák a bőrben, a nyálkahártyákon, és a belső szervekben vírusos fertőzések után súlyos szövődmények, pl. Epstein-Barrvírus (EBV) társított B-sejtes limfóma N Engl J Med 2008; 358: 2030 -2038 May 8, 2008
SCID: . Artemis mutáció miatt Artemis endonukleáz Ege M et al. Blood 2005; 105: 4179 -4186
SCID: IL-2 R mutáció miatt
- Slides: 52