ANTIFUNGICOS Metodologas disponibles y su interpretacin Dra Gabriela

ANTIFUNGICOS Metodologías disponibles y su interpretación Dra. Gabriela M. Santiso Unidad Micología –Hospital Muñiz Centro de referencia CABA Micología Hospital Evita Lanus

Evolución de los antifúngicos

Clasificación de antifúngicos

Grupos de antifúngicos v Griseofulvina v Antibióticos poliénicos v Azoles v Alilaminas v Compuestos morfolínicos v Lipopéptidos cíclicos v Queratolíticos v Nikkomicina Z v 5 Fluorocitosina v Pradimicinas v Sordarinas v Ciclopiroxolamina v Péptidos catiónicos v KI

Principales blancos de los antifúngicos Función de membrana Polienos Auerobasidinas Inhibición mitosis Griseofulvina Bisíntesis ADN 5 -FC Biosíntesis de pared celular Equinocandinas Neumocandinas Nikkomicina Z Biosíntesis proteinas Sordarinas Integridad de la pared Pradimicinas Funciones mitocondirales Histatinas Biosíntesis de ergostero Azoles Morfolinas

POLIENOS Mecanismo de acción Alteran la estructura de la membrana, originan una Alteran la permeabilidad de despolarización de la Se fija a los esteroles de la la membrana lo que misma y un aumento de la membrana de células permite una pérdida de permeabilidad para proteínas, glúcidos y eucariotas y tienen una protones y cationes monovalentes y gran afinidad por el monovalentes con divalentes, causas de la ergosterol de los hongos. pérdida de contenido muerte celular citoplasmático y muerte de la célula.

Anfotericina B • La anfotericina B es el agente más conocido de esta familia; es extraído de la bacteria Streptomyces nodosus. • Fungistático o fungicida dependiendo de la sensibilidad del hongo y de la concentración alcanzada en el lugar de la infección. • La nefrotoxicidad es el principal inconveniente de la anfotericina B y se atribuye a la utilización de desoxicolato sódico y fosfato sódico como excipiente. • Para reducirla se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia, y menos efectos tóx

Para reducir los efectos toxicos se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia Anfotericina B liposomal anfotericina B en complejos lipídicos Anfotericina B en dispersión coloidal • (complejo lipídico) [ABCL] es una formulación de anfotericina B asociada a B • asociada a discos de sulfato de colesterol • [ABL] es un compuesto de fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol y anfotericina B compuesta por pequeñas vesículas (60 a 70 nm) dispuestas en organización unilamelar.

Es activa frente: • • Aspergillus spp. , Blastomyces dermatitidis Candida spp Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis. • • • También es eficaz frente Absidia spp. Mucor spp. Rhizopus spp. especies sensibles de los géneros: Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix. • Desarrollo de resistencia poco frecuente, se han reportado algunos casos en especies de: Candida como C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica o C. tropicalis; Pseudalescheria boydii y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon

Nistatina • Primer antifúngico tópico en utilizarse en la práctica clínica. Actividad: • Levaduras: está indicada en candidiasis de las mucosas y en la profilaxis de candidiasis orofaríngea en inmunodeprimidos. • La forma liposomal de nistatina para el tratamiento endovenoso de infecciones fúngicas invasoras. (aún no licenciada)

AZOLES Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromaticos • La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades fisicoquímicas, efecto terapéutico y la toxicidad En función del número de nitrógenos que posee el anillo se dividen en: • Imidazoles: Miconazol y ketoconazol • Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol.

Compuestos Azólicos Imidazoles v Econazol v Miconazol v Clotrimazol Triazoles v Itraconazol (insoluble en agua) v Fluconazol (soluble en agua) v Voriconazol Uso tópico en cremas, solución, etc. para micosis superficiales v Posaconazol, v Ravuconazol v Ketoconazol Uso oral y tópico. Útil en micosis sistémicas, Candidiasis y pitiriasis versicolor Uso sistémico, Itz via oral ; FCZ via oral y parenteral, VCZ via oral y parenteral, PCZ via oral

Azoles La incidencia de efectos adversos es escasa: • Molestias gastrointestinales : náuseas, vómitos, dolor, distensión abdominal y diarrea Cefalea y exantema. • Aumento de transaminasas y de bilirrubina es del 1 a 2%. • Contraindicados en embarazo y lactancia

Azoles Actividad fungistática • Inhibición de la demetilación del lanosterol de la membrana citoplasmática fúngica • Se une a una de las enzimas del citocromo P-450: acumulación de metil esteroles y reducción de la concentración de ergosterol esencial para la integridad de la membrana citoplasmática fúngica.

Fluconazol • El fluconazol es apto para el tratamiento de micosis superficiales y profundas (Candida albicans y Cryptococcus neoformans), su espectro es reducido se describe resistencia de C glabrata y C. krusei. • Tiene buena actividad frente a C. immitis, C. neoformans y P. brasiliensis. • Carece de efecto frente a Aspergillus. , Fusarium, Scedosporium y Penicillium. • Actualmente se observa en pacientes infectados por VIH, un aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a fluconazol.

Itraconazol Indicaciones: Tratamiento de micosis superficiales y profundas, endémicas (paracoccidioidomicosis, histoplasmosis), es activo frente a C. neoformas, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y Penicillium marneffei. • No es activo frente a zigomicetos ni a Fusarium • Muy activo frente a la gran mayoría de especies de Candida (incluidas aquellas resistentes al fluconazol). • Se administra por vía oral La forma intravenosa de itraconazol ha sido licenciada en EE. UU. para el tratamiento de micosis invasoras en pacientes inmunodeprimidos

Derivados del fluconazol • Voriconazol y ravuconazol Derivados del itraconazol • Posaconazol

Voriconazol • Activo frente: Aspergillus spp. (A. niger, A. fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans) • Todas las especies de Cándida, incluidas C. glabrata, C. krusei, Candida parapsilosis y C. tropicalis, (en especial frente a cepas resistentes a triazoles de primera generación) • Activo frente: Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Cryptococcus, Trichosporon. • "In vitro" se ha demostrado buena actividad contra Penicillium, Fusarium sp, Scedosporium y hongos productores de feohifomicosis. • Es inactivo frente a Zygomycetes. • Está disponible para administración oral e intravenosa,

Voriconazol • La concentración en LCR es del 50% de las plasmáticas • Metabolismo hepático por la vía del citocromo P- 450. • • • Efectos adversos Trastorno reversible de la visión (30%). Exantema (8%) Fotosensibilidad Elevación reversible de transaminasas (10 - 15%). Interacciones farmacológicas frecuentes.

Indicaciones/Voriconazol • Aspergilosis invasora • Tratamiento de rescate en infecciones por Pseudallescheria boydii y Fusarium sp en pacientes que no toleraron o refractarios a otros agentes antifúngicos.

Posaconazol • Activo contra: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides y hongos dematiáceos; zygomycetes y hongos del orden Mucorales. • Está indicado como terapia de salvataje en micosis con mala respuesta a otros antimicóticos: (S. apiospermum); en infecciones graves del sistema nervioso central por Cryptococcus, Histoplasma, Scedosporium, Aspergillus, Coccidioides • Resultados favorables (a pesar dela baja concentración que alcanza en el LCR), cromoblastomicosis, micetomas maduromicósicos, feohifomicosis y fusariosis

Posaconazol • Vía oral • Efectivo en pacientes HIV (+) con candidiasis orofaríngea con éxito clínico y micológico, y porcentaje de recaídas similar al del fluconazol. • • 80% de éxito en candidiasis invasora 50% en aspergilosis invasora 80% de éxito en casos de terapia de rescate en Fusariosis 59% criptococosis.

Albaconazol En fase de investigación • un triazol de peso atómico mediano que posee la propiedad de alcanzar 15% de la concentración sérica en el líquido cefalorraquídeo lo hace candidato a tratar micosis del SNC. In vitro Activo contra: • Candida spp. , Cryptococcus, A. fumigatus, dermatofitos, Scedosporium prolificans y Scedosporium apiospermum. • "In vivo" es eficaz contra: • candidiasis, aspergilosis y scedosporiosis (frecuente en inmunosuprimidos), tripanosomiasis y meningitis criptococócica en animales.

Ravuconazol • Eficaz contra: • A. fumigatus, A. flavus y A. terreus, candidiasis orofaríngea y esofágica onicomicosis y profilaxis de pacientes trasplantados. • Se administra por vía intravenosa y oral. Los estudios clínicos de esta droga son aún muy escasos.

Alilaminas Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, disminuyen la concentración de ergosterol, aumentando los niveles de escualeno. aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática, se altera la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo. Terbinafina • Indicada en tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris; pitiriasis versicolor y onicomicosis. • Alto margen de seguridad en el hombre porque no inhibe el sistema del citocromo P-450 • Presenta un menor potencial de interacción con otras drogas. comparada con los azólicos, con mínimos efectos adversos moderados, transitorios, y se manifiestan a nivel gastrointestinal o cutáneo (exantema o urticaria).

Alilaminas Amorolfina • Uso tópico • Eficaz frente: Dermatofitos, levaduras y mohos. Actúa interfiriendo la síntesis del ergosterol mediante la inhibición de dos enzimas: delta 14 reductasa y delta 7, 8 isomerasa. Indicaciones: • tinea unguium y onicomicosis por levaduras y mohos, se presenta en solución al 5% (laca de uñas) y se debe aplicar una o dos veces semanales durante seis a doce meses. No se recomienda su utilización durante el embarazo; lactancia ni en niños.

Equinocandinas CASPOFUNGINA • Equinocandina con actividad fungicida Activa frente a • Candida spp, (incluso cepas resistentes a azoles y polienos) • Aspergillus spp (en caso de aspergilosis invasora refractaria o con intolerancia a otras terapias antifúngicas). • Menos eficaz contra Histoplasma capsulatum, Coccidiodes sp y Blastomyces dermatitidis. • Tiene actividad "in vivo" contra P. jiroveci (fase quística). • Inactivo frente a C. neoformans, Fusarium spp. y Rhizopus spp

Caspofungina Candidiasis orofaríngea y esofágicas que no responden al fluconazol Terapia de rescate en adultos con aspergilosis invasora refractaria a tratamiento antifúngico convencional Irritación local en el sitio de infusión Profilaxis antifúngica de pacientes oncohematológicos o receptores de trasplantes Fiebre, cefalea, flebitis, rash y elevación transitoria de enzimas hepáticas

Micafungina Candidiasis esofágica, Candidemia y candidiasis invasora Actividad contra hongos dimorfos: (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis) en especial frente a sus formas miceliales (exp in vitro) Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger y A. terreus 60% de éxito en enfermedad pulmonar invasora Resultados y eficacia comparable a las otras drogas, con la ventaja de una mayor seguridad respectode la anfotericina B

Anidulafungina • • Potente actividad frente a Candida spp. , Aspergillus Pneumocystis carinii (en el ser humano P. jiroveci). En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva • • Candidiasis invasora Se administra por vía parenteral. No atraviesa la barrera hematoencefálica No requiere ajuste en insuficiencia renal ni hepática • Dosis diarias de 100 a 150 mg via intravenosa, en infusión durante una o dos horas.

Anidulafungina Potente actividad frente a Candida spp. , Aspergillus Pneumocystis jirovecii En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva Candidiasis invasora

5 -Fluorocitosina Pirimidinas fluoradas • Antifúngicos que actúan sobre el núcleo de la célula • Inhibe el crecimiento y reproducción de los hongos. • Se convierte en 5 -fluorouracilo (5 -FU), que es fosforilado e incorporado al ARN, convirtiéndose en un dexosinucleotido. Que inhibe a la timidilato sintetasa e impide la síntesis de proteínas de la célula. • El espectro antifúngico es reducido. • Es activo frente a Candida albicans y Cryptococcus neoformans • Cepas de Aspergillus, Penicillium y zigomicetos pueden ser sensibles

Griseofulvina • Detiene el crecimiento de la célula en la fase de mitosis. • Actividad sobre dermatofitos • Fue ampliamente usada para reducir y erradicar las grandes epidemias de tinea en Europa después de la Segunda Guerra • • Es activa frente a Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Indicada en las tineas del cuero cabelludo el cuerpo, las palmas, las plantas las uñas. • Comparado con el itraconazol y la terbinafina, es menos eficaz. • Las ventajas de estos nuevos agentes sobre la griseofulvina son la reducida toxicidad, la mayor eficacia y un tratamiento más corto

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para levaduras EUCAST CLSI M 27 -A 3 • estándar para levaduras por método de dilución en caldo CLSI M 44 -A • estándar para levaduras por difusión con discos documento EDef 7. 2 • Estándar para levaduras por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para hongos filamentosos CLSI M 38 -A 2 CLSI M 51 -A • estándar para hongos filamentosos por método de dilución en caldo • estándar para hongos filamentosos por difusión con discos EUCAST E. DEF 9. 1 • estándar para hongos filamentosos que producen conidios por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Métodos de difusión en agar • Discos de papel • Tabletas • E-Test

Métodos de difusión en agar E-test® v Tiras plásticas con gradiente de concentración de antifúngico v Incubación: 35ºC 24 -48 h Candida spp y 48 -72 h C. neoformans v Medio: RPMI-2% glucosa, MH-2% glu azul metileno v Inóculo: 0. 5 Mc. Farland Candida spp v Resultado: CIM Lectura: CIM concentración en el punto de corte de la elipse AB-Biodisk

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para hongos filamentosos CLSI M 38 -A 2 CLSI M 51 -A • estándar para hongos filamentosos por método de dilución en caldo • estándar para hongos filamentosos por difusión con discos EUCAST E. DEF 9. 1 • estándar para hongos filamentosos que producen conidios por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Estándar: documento M 38 -A 2, M 38 -A 2 CLSI • • Hongos filamentosos por el método de dilución en caldo Aspergillus spp, Fusarium spp, Rhizopus spp, Pseudalescheria boydii forma filamentosa de Sporothrix schenckii. Dermatofitos Hongos dematiaceos.

CIM Y CME CIM: concentración inhibitoria mínima CEM: concentración efectiva mínima Es un parámetro que se utiliza en hongos filamentosos es la más baja concentración de fármacos capaz de producir un crecimiento de hifas aberrante (se expresa en µg/ml al igual que la CIM) Permite mejorar la interpretación de la CIM de equinocandinas

Cuando realizar pruebas de sensibilidad a los antifúngicos? Actualmente es prioritario identificar la cepa antes de hacer la prueba de sensibilidad.

Cuándo realizar pruebas de sensibilidad? sensibilidad En caso de micosis invasoras • Si la cepa es resistente correlación con fracaso terapéutico. La inversa puede no cumplirse Candidiasis orofaríngeas y vaginales que no responden al tratamiento Para conocer prevalencia de cepas resistentes en la institución En caso de patógenos emergentes

Características del método ideal Buena concordancia con el método de referencia Buena correlación con la clínica Reproducibilidad intra e interlaboratorio Bajo costo Facilidad de realización y lectura Rapidez

MUCHAS GRACIAS!!!