Antidiabetikumok vest rint vonatkozsai Wittmann Istvn Pcsi Tudomnyegyetem
Antidiabetikumok vesét érintő vonatkozásai Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum
Az Armanni-Ebstein lézió szekciós anyagból Dr. Degrell Péter gyűjteményéből
A proximális epitélium terminális területén alakul ki az Armanni-Ebstein lézió • THE AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY VOLUM XXXIII, 1957 Number 6 • THE PATHOLOGY OF ARMANNI-EBSTEIN DIABETIC NEPHROPATHY • Susan RITCHIE and Douglas WAUGE
Armanni. Ebstein léziók patkányban (a: PAS, b, c: HE, nyíl=mitózis, c: prolif) Diabetologia (2007) 50: 2580– 2590
Fokozatos progresszió AEL -tól a vesesejtes rákig diabetesben A PAS festéssel glikogén lerakódás. B Cisztás átmenet glikogén-vesztéssel (PAS). C Sejtmag eltérések [H&E]. D Tubulusok helyén noduláris proliferáció acidofil sejtkárosodás (H&E). Diabetologia (2007) 50: 2580– 2590
Diabetes mellitus és vesesejtes rák „A vesesejtes rák keletkezése, diabeteses patkányokban, a tartós hyperglykaemia hatására, epitélsejtek transzformációja után, Armanni-Ebstein lézión át következik be” Diabetologia (2007) 50: 2580– 2590
Az epitél mezenchimális transzfromációja és a tumor • Transforming Growth Factor-b (TGFb) is a major driving force of the Epithelial-to-Mesenchymal (EMT) • TGFb-driven EMT is sufficient to generate migrating cancer stem cells Cell Cycle. 2010 Nov 15; 9(22): 4461 -8.
Esélyhányados A tumor esélyhányadosa a Hb. A 1 c szerint (n=4. 623) Diabetes; 2010, 59: 1254 -1260
A cukorbetegség növeli a tumoros halálozást NEJM 2011, March 3, 364, 829 -41.
Esélyhányados Veserák kockázata cukorbetegségben Diabetologia 2011, 54, 1013 -1018
Veserák kockázata cukorbetegségben Esélyhányados * * = szignifikáns Diabetologia 2011, 54, 1013 -1018
Az új hipotézis a diabetes mellitus patogenezisről De. Fronzo Diabetes 2009; 58: 773 -795
Növekedés mértéke 2 -es típusú cukorbetegségben az nátrium-glukóz transzporter 2 fokozottan expresszálódik * * Diabetes. 2009 April; 58(4): 773– 795. * Sémás ábra
Nátrium-glukóz kotranszporter-2 (SGLT 2) gátlása a cukorbetegség kezelésében
A vese glukóztranszporterei SGLT 1 SGLT 2 Vékonybél, vese proximális tubulus (S 3) Vese proximális tubulus (S 1, S 2) Glukóz és galaktóz Glukóz Kinetika Km 0, 2 m. M Vmax 4 n. M/min/mg protein Km 10 m. M Vmax 10 n. M/min/mg protein Kapacitás Alacsony Magas Lokalizáció Szubsztrát specificitás
A IIb fázisú vizsgálatban az egyik gliflozin csökkentette a Hb. A 1 c-t * Diabetes Care 2009, 32, 650 -657 * *
A IIb fázisú vizsgálatban az egyik gliflozin 12 hetes hatásai • Növelte a glukózuriát és a vizeletvolument • Csökkentette a pl. glukózt és a Hb. A 1 c-t • Csökkentette a vérvolument – Csökkentette a szisztolés vérnyomást – Növelte a htc-t – Növelte a se. Mg-t és csökkentette a se. P-t Leslie B et al. ASN, Philadelphia, 2008, Abstract: TH-PO 1022
A nátrium-glukóz transzporter 2 kedvező mellékhatásai • A lassú testsúlycsökkenés nagyon jó! Napi 200 -300 Kcal veszteség • A húgysavcsökkenés jó lehet • A se. Mg növekedés cukorbetegben jó • Védhet a DNP ellen? Vesesejtes rák ellen?
Kedvezőtlen mellékhatások • A haemoconcentratio baj lehet polyglobuliásakban és az érbetegekben • Hasmenés esetén sokkal nagyobb odafigyelést igényel • Uroinfekció gyakoribb! • Hólyag tu. ?
Gliflozinok alkalmazása • Metforminnal kombinálni csak úgy, hogy elkezdése után 1 -3 héttel e. GFR számolás, • Ha<60 ml/perc, akkor nem adható metforminnal (mert laktátacidózist okozhat és hatástalan lehet) • Ha nem metforminnal kombinációban kerül alkalmazásra, milyen GFR-ig érdemes adni?
Kérdések az összefoglalás helyett • Vajon hol növekszik az SGLT 2 expressziója diabetesben? Melyik tubulus szakaszon? • Vajon tényleg csökkentik az SGLT 2 -gátlók a diabeteses nephropathia és a vesesejtes rák kockázatát? • Amennyiben igen, akkor a CVD-re is kedvezők lennének?
Hipotézis: proximálisból distális epitélsejt-transitio? • A proximális sok glukózt transzportál • A disztális kevés glukózt transzportál • Mégis dominálóan a disztálisban van Armanni. Ebstein, holott a proximális van kitéve nagyobb glukotoxicitásnak • Viszont a proximálisban figyelhető meg az epitél mezenchymális transitioja
Fejlesztés alatt álló SGLT 2 -gátlók Szer Cég neve Fejlesztési fázis ASP-1941 Astellas II AVE 2268 Sanofi-Aventis II (leállított) BI 10773 Boehringer Ingelheim II BI 44847 Boehringer Ingelheim/ Ajnomoto I/II Bristol-Myers Squibb/Astra. Zeneca III Dainippon Sumitomo/Kissei I Roche/Chugai II Glaxo. Smith. Kline/Kissei II Sanofi-Aventis I Glaxo. Smith. Kline/Kissei II Tanabe II (leállított) Johnson/Mitsubishi/Tanabe II TS-033 Taisho II (leállított) YM-543 Astellas/Kotobuki II Dapagliflozin DSP-3235 R-7201 Remogliflozin SAR 7226 Sergiflozin T 1095 TA-7284
Armanni-Ebstein lézió és Fanconi szindróma • … 10 cases of renal Fanconi syndrome. Five cases showed the Armanni-Ebstein lesion…limited to the pars recta of the proximal tubules. • The Armanni-Ebstein lesion in these cases was morphologically indistinguishable from that seen in diabetic patients. . . Pediatr Pathol. 1986; 6(4): 411 -29.
- Slides: 25