ANTICONVULSIVA NTES Carlos Augusto Cerati de Moraes 4

ANTICONVULSIVA NTES Carlos Augusto Cerati de Moraes 4 ano Medicina - FAMEMA

TERMINOLOGIA Crise epiléptica / “convulsão”: alteração transitória do comportamento decorrente do disparo rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios cerebrais. Epilepsia: distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível das crises epilépticas Síndrome epiléptica: distúrbio epiléptico caracterizado pela presença de sinais e sintomas que usualmente aparecem em conjunto

CRISES EPILÉTICAS Parciais: começam focalmente em uma área do cortex Generalizadas: envolvem ambos os hemisférios difusamente desde o início.

PARCIAIS • Simples: preservação de consciência, diversas manifestações determinadas pela região do córtex ativadas pela crise, durante 20 a 60 s. • Complexas: comprometimento da consciência, movimentos despropositados (contorçao das mãos), durando 30 s a 2 min. • Com crise generalizada secundária: início parcial que evolui para uma crise tônico-clônica, durando 1 a 2 min.

GENERALIZADAS • Ausência: início abrupto de perda de consciência associado a olhar fixo e interrupção da atividade durando 5 a 30 s. • Mioclônicas: contração breve, semelhante a choques durando 1 a 5 s. • Tônico-clônicas: perda da consciência e período de contrações persistentes dos músculos seguidas por períodos de contração alternados com períodos de relaxamento, durando 1 a 2 min.

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS Epilepsias – distúrbios da excitabilidade neuronal Equilíbrio da função sináptica: Glutamato (exicitação) GABA (inibição)

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS – CRISES PARCIAIS Crise epiléptica – desequilíbrio sináptico levando neurônios a sofrerem despolarização em altas frequências: - O uso de substâncias que aumentassem o período refratário (inativação) dos canais de Na+ diminuiria a capacidade do neurônio de disparar em altas frequências

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS Portão de inativação

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS GABA – receptor pós-sináptico GABAa: inibição pós-sináptica por aumento de fluxo de íons Cl- para a célula, gerando hiperpolarização

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS – CRISES GENERALIZADAS Crises de ausência: envolvimento talâmico (disparo recíproco entre tálamo e córtex cerebral) - Descargas espiculares bilaterais sincrônicas de 3 Hz – propriedade talâmica de gerar corrente de Ca 2+ regulada por voltagem, a corrente de baixo limiar (corrente T)

NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES EPILÉPTICAS

CLASSES DE MEDICAMENTOS • • Hidantoínas Barbitúrico Imunoestilbenos Succinimidas Ácido valpróico Benzodiazepínicos Outros anticonvulsivantes

HIDANTOÍNAS Fenitoína: - Eficaz contra crises parciais e generalizadas, mas não contra as crises de ausência. - Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente)

FENITOÍNA - Administração VO: liberação rápida ou prolongada (1 dose/dia) - Liga-se intensamente as proteinas séricas (albumina) - Meia-vida: 6 a 24 h - Metabolizada no reticulo endoplasmático hepático (CYP 2 C 9/10 E CYP 2 C 19), o principal metabólito é inativo e o metabolismo é saturável - Inibe a metabolização da varfarina

FENITOÍNA - Toxicidade depende da via de administração, da dose e do tempo de exposição: efeitos cérebro-vestibulares, alteração comportamental, gastrintestinais, aumenta a frequência de convulsões, anemia megaloblástica, Síndrome de Stevens. Johnson, aumento do metabolismo de vitamina K, neutropenia, leucopenia, linfadenopatia, hiperplasia gengival e osteomalácia

BARBITÚRICOS Fenobarbital - 1º anticonvulsivante orgânico eficaz - Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais - Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa - Absorção oral completa, mas lenta - 40% liga-se as proteínas plasmáticas

FENOBARBITAL - 25% tem excreção renal e 75% inativado por enzimas microssômicas hepáticas - Meia-vida: > 60 h - Aumenta a concentração quando usado com ácido valpróico - Toxicidade relativamente baixa: sedação, nistagmo e ataxia. Crianças: hiperatividade e irritabilidade. Idosos: agitação e confusão.

IMUNOESTILBENOS Carbamazepina - Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais simples e complexas. Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo, transtornos bipolares. - Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente) – semelhante a fenitoína - Absorção oral lenta - Meia-vida: 12 – 18 h - Metabolismo renal e hepático

CARBAMAZEPINA - Liga-se a proteína plasmática (75%) - Distribui-se em todos os tecidos (LCR) - Metabolismo inibido por: propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, isoniazida - Toxicidade aguda: coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória - Toxicidade a longo prazo: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia, visão turva. - Efeitos adversos: náusea, êmese, toxicidade hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade

IMUNOESTILBENOS Oxcarbazepina - É um cetoanálogo da carbamazepina - Monoterapia ou terapia adjuvante das crises parciais em adultos ou terapia adjuvante das crises parciais em crianças de 4 a 16 anos - Excreção renal - Mecanismo de ação semelhante à carbamazepina

SUCCINIMIDAS Etossuximida - É um agente primário no tratamento das crises de ausência, pode exacerbar outras formas - Bloqueia os canais de Ca do tipo T (acreditase ter papel na descarga rítmica associada as crises de ausência) - Absorção completa, [LCR] = [plasmática] - 25% excreção renal e 75% metabolizado por enzimas microssomais hepáticas - Meia-vida: adulto 40 -50 h e criança 30 h

ETOSSUXIMIDA - Dose inicial: crianças de 3 -6 anos 250 mg e crianças maiores e adultos 500 mg - Dose manutenção: 20 mg/kg/dia - Toxicidade: gastrintestinal, SNC, parkinsonismo, fotofobia, efeitos comportamentais, reações cutâneas (SD. Stevens-Johnson), LES, pancitopenia, leucopenia, eosinofília

ÁCIDO VALPRÓICO - Crise de ausência, mioclônicas, parciais e tônico-clônicas. - Aumenta o GABA no cérebro (inibição da GABA transaminase) e tem pequeno efeito sobre os canais T - Absorvido rápido e completamente por VO - Meia-vida: 12 - 15 h (reduzida se usada com outro antiepilético)

ÁCIDO VALPRÓICO - Dose diária: 15 mg/kg, dose máxima: 60 mg/kg - Relativamente livre de efeitos indesejáveis (gastrintestinais transitórios, SNC responde a redução da dose, exantema, alopecia, aumento do apetite, aumenta transaminases hepáticas)

BENZODIAZEPÍNICOS - Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa Diazepam EV - Estado de mal epiléptico (curta duração) - Meia-vida: 3 h – eliminação – 48 h - Age rapidamente, se distribuindo pelos tecidos, portanto sua ação se reduz muito. - Não é útil como agente oral no tratamento dos distúrbios epilépticos

BENZODIAZEPÍNICOS Clonazepam: - Crises de ausência e mioclônias em crianças - Metabolizado por redução do grupo nitrito para produzir derivados 7 -amino inativos - Meia-vida: 1 dia, tolerância em 1 -6 meses de uso - Sonolência, letargia, disartria, , hipotonia, tontura (ocorre tolerância com tratamento continuado), perturbações comportamentais - Incoordenação muscular a ataxia às vezes exigem suspensão do fármaco - Suspensão abrupta pode preciptar estado de mal epiléptico

BENZODIAZEPÍNICOS - Lorazepam: 1 mg a 4 mg/ dia VO Meia-vida: 14 h Toxicidade: sonolência, ataxia, confusão

OUTROS ANTICONVULSIVANTES Gabapentina: - Molécula de GABA ligada a anel ciclo hexano lipofílico (lipossolúvel – facilita a passagem da barreira hemato-encefálica); - Efeito agonista de receptor GABAa e de secreção não vesiculosa de GABA por mecanismo incompreendido

GABAPENTINA - Absorvida após administração oral / excretada inalterada na urina / meia-vida de 5 -9 horas; - Utilizada em associação para tratamento de crises focais sem generalização secundária; - 900 -1800 mg/dia em três doses / início do tratamento com 300 mg/dia com acréscimo progressivo até dose terapêutica

OUTROS ANTICONVULSIVANTES Lamotrigina: - Retarda a recuperação da inativação dos canais de Na+ recombinantes; - Eficaz num espectro mais amplo de crises epilépticas do que a fenitoína e carbamazepina – sugere que tenha outras acões, como inibição de glutamato, ainda mal compreendido

LAMOTRIGINA - Totalmente absorvida no TGI; - Meia-vida plasmática de 24 -35 horas; - Monoterapia / adjuvante terapêutico em crises tônico -clônicas e focais secundariamente generalizadas. - Efeitos adversos: ataxia, vertigem, diplopia, náusea

OUTROS ANTICONVULSIVANTES Felbamato: suspenso pela FDA e laboratório responsável por associação com anemia aplásica; Levitiracetam: mecanismo desconhecido, inibe crises parciais e tônico-clônicas. ; Tiagabina: inibidor da recaptação de GABA pelo GAT 1, inibe crises parciais e tônico-clônicas

OUTROS ANTICONVULSIVANTES Topiramato: - Reduz as correntes de Na+ das células cerebelares, potencialização do efeito de receptores GABAa e limitação da ativação de receptores de glutamato; - Usado contra epilepsia parcial e generalizada. Evidências têm apontado eficácia contra espasmos infantis; - Bem tolerado, podendo apresentar fadiga, sonolência, perda ponderal e nervosismo.

OUTROS ANTICONVULSIVANTES Zonisamida: - Crises parciais refratarias. (NÃO monoterapia) - Inibe as correntes de Ca tipo I e prolonga o estado inativado dos canais de Na - Geralmente bem tolerada: sonolência, ataxia, anorexia, nervosismo e fadiga - Sua concentração é aumentada pela lamotrigina e diminuída pelo fenobarbital, fenitoína e carbamazepina

TIPOS DE EPILEPSIA E SEUS FÁRMACOS

OBRIGADO!