Anticoagulants antiaggrgants plaquettaires et Insuffisance Rnale Chronique IRC

Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC) Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Morel et al, NDT, 2012 Harmon et al, co –nephrolhypertens, November 2013

INTRODUCTION 40% des SCA

INTRODUCTION Ticagrelor Clopidogrel Coumadine: Diminution du risque d’embolie systémique, AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1, 4 à 3, 4% /an) Préservation des abords vasculaires Cilostazol Coumadine Antiaggrégants plaquettaires diminuent le risque d’évènements coronariens, AVC et décès (risque de saignement de 2, 5 fois plus élevé) Prévention des thromboses de stent Préservation des abords vasculaires Prasugrel Kardegic

Introduction Ticagrelor Prasugel Coumadine Effets secondaires Cilostazol Kardegic Clopidogrel Bénéfice/risque peu connu Manque d’études, pas de recommandation

Hémostase primaire

Mécanismes d’action des antiaggrégants plaquettaires Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3 ADP P 2 Y 12 - THIENOPYRIDINES Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversibles Ticagrelor: inhibiteur réversible 2 a Gp 2 b 1 a 3 a Gp P 2 Y 12 e Gp plaquettes 2 b Acide arachidonique Gp 2 b 2 b Gp - e gèn ADP rin o fib èn 3 a e 2 b og Gp rin b 3 2 Gp ADP Aspirine Thromboxane A 2 fib ADP 3 a Cox 1 3 a 3 a fibrinogène ADP

Hémostase primaire Voies multiples conduisant à l’activation plaquettaire Insuffisance rénale chronique terminale Dysfonction plaquettaire Sérotonine Adrénaline PAF ADP Collagène Thrombine P 2 Y 12 Acide arachidonique Cox 1 Thromboxane A 2 Gp 2 b ADP fib rin o gèn e 3 a 3 a 2 b Gp fib rin og èn e Diminution disponibilité du GP 2 b 3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur v. WF Modification organisation cytosquelette IRC= augmentation risque hémorragique Sreedhara et al, AJKD, 1996 Gmaz et al , JASN, 1994

Hémostase primaire % du taux d’annexine 5 plus élevé groupe HD Activité procoagulante 2 fois plus élevée / groupe contrôle Augmentation activité Caspase 3 chez les IRC Bonomi et al, J Thromb Haemost 2004 Augmentation turnover plaquettaire. Linthorst et al, Hematol J, 2002; 3: 38– 42 Augmentation marqueur d’activation plaquettaire CD 40 L et p–selectine chez les IRC. Woo et al , AMJ, 2011 IRC= augmentation risque thrombotique

Antiaggrégants plaquettaires et IRC

Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires OR : 1, 98 (IC: 1, 19 -3, 28) P=0, 007 Etude en double aveugle, multicentrique 200 patients hémodialysés Kaufman et al, JASN 2003 Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRC Palmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines N=18 N= 23 N=18 Etude prospective randomisée monocentrique 23 patients avec une fonction rénale normal 36 patients IRC Pourcentage d’inhibition plaquettaire N= 23 Contrôle 75 mg CL IRC 150 mg CL Park et al, AJC, 2009 Contrôle 75 mg CL IRC 150 mg CL Diminution de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel chez l’IRC

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie 41% IRC stade 3 à 5 600 mg clopidogrel et 100 mg aspirine Thun et al, JASN, 2011 Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de l’IRC

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude Credo 2002 patients recevant aspirine Groupe 1 Clopidogrel 300 mg 3 à 24 heures avant la coronarographie Groupe 2 Placebo Post coronarographie Clopidogrel 75 mg durée 28 jours Clopidogrel 75 mg pendant 1 an À 28 jours Placebo 1 an Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement Patricia et al, AHJ, 2008

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude monocentrique (sept 2007 -déc 2008) 440 patients Bas répondeurs: PRI˃61% Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel Morel O et al, J Am Coll Cardiol, 2011 Mesure du degré d’inhibition du récepteur P 2 Y 12 par les thienopyridines chez les IRC?

Mécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC Insuffisance rénale chronique Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique CYP 2 C 19, CYP 1 A 2 et CYP 2 B 6 CYP 2 C 19, CYP 2 C 9, CYP 2 B 6 and CYP 3 A et CYP 2 C 19 noyau thiopérène hydrolyse 2 oxo-clopidogrel hydrolyse Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R 130964 Geisler et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 54– 61 Dreisbach et al. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 553– 556 Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène. Agoniste et antagoniste partiel du P 2 Y 12 Simon T et al, NEJM 2009 Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159– 165 Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134– 114

Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ? 1 2 3 4

Dose d’entretien plus élevée de Clopidogrel ? Pourcentage d’inhibition Etude prospective randomisée monocentrique 59 patients Park SH et al, Am J Cardiol, 2009 Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg Pourcentage d’inhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel

Cilostazol Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011) Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent Groupe contrôle Clopidogrel 75 mg (n=50) Groupe 1 hémodialysés clopidogrel 75 mg (n=24) Groupe 2 hémodialysés clopidogrel 150 mg (n=25) Durée 14 jours Groupe 3 hémodialysés cilostazol 100 mg et clopidrogel 75 mg (n=25) Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire Meilleure inhibition plaquettaire Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018– 1025

Prasugrel : 3ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de l’inhibition du P 2 Y 12. P < 0. 001 Etude monocentrique simple aveugle 21 patients hémodialysés Meilleure efficacité Prasugrel 10 mg / clopidogrel 150 mg 19% des cas, résistance au Prasugrel Alexopoulos et al, JTH, 2011

Ticagrelor Inhibiteur réversible du récepteur P 2 Y 12 non thienopyridine. Pas de biotransformation. 24 patients HD 75 mg clopidogrel HPPR Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 h Durée = 15 jours Diminution de l’activité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas répondeurs au clopidogrel Alexopoulos et al, AJKD, 2012 P=0, 006

Ticagrelor Etude Plato (octobre 2006 - juillet 2008) RRR: 23% DFG <60 ml/min RRR: 10% DFG˃60 ml/min P=0, 84 RRR: 28% DFG <60 ml/min RRR: 11% DFG˃ 60 ml/min Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel Pas de différence significative sur le risque de saignement James et al, circulation, 2010 (Etude Plato)

Le Ticagrelor, ça… j’achète !!! • Le gagnant est ?

Antiaggrégants et abords vasculaires Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et 2007 877 patients Dember et al, JAMA, 2008 Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrel Pas d’amélioration sur la perméabilité

CONCLUSIONS Antiaggrégants plaquettaires et IRC : Diminution de l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Augmentation mortalité post coronarographie Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés. Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)

Anticoagulants et IRC

Coagulation et fibrinolyse Insuffisants rénaux chroniques terminaux Coagulation Complexe thombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993 Sood P et al, Clin J Am Soc Nephrol 2007 Power A et al, Nephrol Dial Transplant 2010

Bénéfice / risque anticoagulants Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA Zimmerman et al, NDT, 2012

Bénéfice /risque anticoagulants Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population générale Elliott et al, AJKD, 2007 Dose moins importante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC. Limdi et al, AJKD , 2011 Augmentation du nombre d’AVC sous warfarine Warfarine potentialise les calcifications vasculaires Augmentation mortalité avec Warfarine Chan et al, JASN, 2009 Intérêt surveillance INR++

Bénéfice/risque anticoagulants oraux Warfarine et abords vasculaires : P = 0, 21 Etude randomisée en double aveugle 107 patients warfarine vs placebo (objectif INR entre 1, 4 et 1, 9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0, 03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0, 03) Crowther et al, JASN, 2002 Augmentation du risque de saignement sous warfarine Pas d’intérêt pour la prévention de thrombose de PTFE

Conclusions Anticoagulants et IRC : Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée. Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc 2 et Has Bled) Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++ Anticoagulants et abords vasculaires : non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.

Merci de votre attention