anticoagulantes HEMOSTASIA Mecanismo de defensa que protege al

anticoagulantes

HEMOSTASIA �Mecanismo de defensa que protege al organismo de pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular �En la hemostasia se distinguen 4 fases: q Fase vascular o Vasoconstricción refleja q Fase primaria o plaquetaria q Fase sanguínea o coagulación o Hemostasia secundaria Fibrinólisis:

1. Fase vascular o Vasoconstricción refleja Respuesta transitoria inmediata a un daño del vaso sanguíneo, desencadenando un espasmo vascular que disminuye el diámetro del vaso y retrasa la hemorragia. La vasoconstricción favorece la marginación de las células sanguíneas, acercándolas al sitio de la lesión, de manera que se facilitan las interacciones entre las plaquetas y el subendotelio.

2. Hemostasia Primaria

3. Hemostasia Secundaria � Comúnmente llamada coagulación. � el fibrinógeno experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y le da la capacidad de entrelazarse con otras moléculas iguales, para formar enormes agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional, entre los cuales se encuentran bloqueadas las plaquetas � El fibrinógeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. � Cuando el proceso de coagulación se altera, suelen aparecer hemorragias tardías, muchas veces en forma de hematomas (colecciones de sangre) en músculos o articulaciones.

4. Fase de hemostasia o Fibrinólisis: Cicatrización Proceso de desintegración o lisis del coágulo de fibrina por acción de la plasmina. Depende del activador tisular del plasminógeno (t-PA). Los fármacos fibrinolíticos aceleran el proceso endógeno de fibrinolisis efecto tiempo dependiente.

COAGULACION SANGUINEA �Proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado.

MECANISMOS DE LA FORMACION DEL COAGULO �Existen sustancias: procoagulantes y anticoagulantes. �ETAPAS: 1. Se desencadena la “cascada de coagulación” (formación del activador de protrombina). 2. Se cataliza protrombina a trombina. 3. La trombina convierte fibrinógeno a fibrina.

CASCADA DE LA COAGULACIÓN Las vías intrínseca y extrínseca son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina.

VIA EXTRINSECA VIA INTRINSECA FACTORES IV V VIII IX X XI XII VIA FINAL COMUN FACTOR X FACTORES IV V VII X

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL (TTP): Evalúa la eficiencia de la via INTRINSECA. Las causas comunes de TTP Prolongado: CID, Enfermedad Hepática, Transfusión masiva con sangre almacenada, administración de heparina, presencia de anticoagulantes circulante, deficiencia de un factor de la via intrínseca. Rango normal: 30 – 40 segundos � TIEMPO DE PROTROMBINA (TP): Evalúa la eficiencia de la via EXTRINSECA. TP Prolongado con TTP normal= déficit del factor VIII Las causas comunes de TP Prolongado: Administración de anticoagulantes orales, enfermedad hepática obstructiva, deficiencia de vit K, CID Rango normal: 11 -16 seg �

• TIEMPO DE TROMBINA (TT): Evalúa la via FINAL COMUN del sistema de la cascada e coagulación. Las causas de TT prolongado: hipofibrinogenemia, aumento de la concentración del producto de la degradación de la fibrina, presencia de heparina, elevación del fibrinógeno plasmático. Rango normal: 10 - 16 segundos. � FIBRINOGENO: � Puede ser medido por varios métodos como: precipitación de calor, precipitación de sales, utilizando trombina o métodos inmunológicos. � Rango normal: 170. 500 mg/dl

• TIEMPO DE SANGRADO: Evalúa la respuesta plaquetaria y vascular a la habilidad para formar el tapón plaquetario efectivo. Causas de T. S. prolongado: trastornos coagulativos de las plaquetas, trombocitopenia, drogas, uremia, Enf. von. Willerbrand, rango normal: 3. 5 - 9. 5 minutos � TEST DE TORNIQUETE � EXAMEN DE FROTIS E SANGRE PERIFERICA � RECUENTO PLAQUETARIO

FARMACOLOGIA

ANTICOAGULANTES PARENTERALES ANTICOAGULANTES ORALES WARFARIN A HEPARINA NO FRACCIONADA CUMARINICOS DICUMAROL HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR ACENOCUMAROL PENTASACARIDOS RATICIDAS DERIVADOS DE LA INDANDIONA

PARENTERALES HEPARINA NO FRACCIONAD A HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR DALTEPARINA PENTASACARIDO S FONDAPARINU X ENOXAPARINA IDRAPARINUX NADROPARINA TEDELPARINA LOGIPARINA BEMIPARINA

HEPARINA: GENERALIDADES �Es un glucosaminoglicano formado por unión de acido-D-Glucuronico o acido-LIduronico mas N-acetil-D-glucosamida con una repetición de 12 a 50 veces del disacárido y se encuentra naturalmente en hígado, pulmones, piel y células cebadas (mastocitos).

�Actúa como cofactor de la antitrombina III, es el inhibidor natural de la trombina. �Su mecanismo de acción va directo a la trombina �Su obtención industrial es a partir de pulmón bovino y de mucosa intestinal de cerdo.

�Acelera la formación de complejos moleculares entre la antitrombina III y los factores II , IX, X, XII, los cuales quedan inactivados. �Los factores más importantes quedan inactivados son el factor II y el factor X.

HEPARINA NO FRACCIONADA �Es una mezcla de glicosaminoglicanos extraída del cerdo o bovino, con un variable número de residuos que les dan cargas negativas.

FARMACOCINETICA Administración parenteral (SC o IV) o I. V. muestra su actividad anticoagulante inmediata y dura 6 horas o S. C. , el efecto máximo es a las 3 horas y perdura 12 h o más según la dosis administrada. �Eliminación extrarrenal �Se une al endotelio y a otras proteínas fijadoras de heparina �Requiere vigilancia con el TTP y posee propensión de unirse a proteínas y células plasmáticas �No atraviesan placenta �

� La vida media depende de la dosis administrada. 100 u/kg = 1 h 400 u/kg = 2. 5 h 800 u/kg = 5 h Dosis: 5000 U SC 23/día Concentración plasmática de 0. 3 a 0. 7 U/ml

INDICACION TERAPEUTICA �Prevención De TVP �Tratamiento de la TVP con embolia pulmonar o sin ella. �Profilaxis de TVP y/o embolia no quirúrgica �Profilaxis de accidentes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (angina inestable, infarto). �Tras una trombolisis en un infarto agudo de miocardio, en la diálisis, CID.

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM) DALTEPARINA ENOXAPARINA NADROPARINA BEMIPARINA TEDELPARINA LOGIPARIN A

GENERALIDADES �Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada �Peso molecular de 5000 �Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero no la trombina �Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la acción �No requiere vigilancia con pruebas in vitro. �Dosis: según preparado de la HBPM

1. DALTEPARINA (FRAGMIN) se produce a través de la despolimerización controlada con ácido nitroso de la heparina sódica proveniente de mucosa intestinal de porcino Inhibe la coagulación potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre los factores IIa y Xa. FARMACOCINETICA � DOSIS: según preparado de la HBPM � VIDA MEDIA: 2 hrs. � Excreción: La dalteparina se excreta principalmente por los riñones

INDICACIONES � Tratamiento de la trombosis venosa profunda. Prevención de los coágulos del sistema extracorpóreo durante la hemodiálisis y hemofiltración en los enfermos con insuficiencia renal crónica. Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en cirugía. Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q. �. En consecuencia se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES �Hipersensibilidad a dalteparina. �Ulcera gastroduodenal aguda �hemorragia cerebral. �Alteraciones graves de la coagulación. �Endocarditis séptica. �Traumatismos y cirugía del sistema nervioso central, ojos y oídos. �Trombopenia en pacientes con un resultado positivo en la prueba de agregación in vitro en presencia de dalteparina sódica. �Anestesia regional durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

2. - ENOXAPARINA FARMACODINAMICA Heparina de bajo peso molecular medio de aproximadamente 4, 500 Daltons. Tiene alta actividad anti-Xa

farmacocinetica � Biodisponibilidad: 100% � Absorción: rápida y completa � Metabolismo: en el hígado mediante disulfatacion y/o despolimerización � Excreción: renal � Vida media: 4 hrs Luego de la administración y hasta 7 hrs luego de dosis repetidas.

INDICACIONES • Profilaxis de enfermedades tromboembolicas cuando esta asociada con cirugía general y ortopédica • Tratamiento de TVP con o sin embolismo pulmonar. • Tratamiento de angina inestable y de IAM sin onda Q • Prevención de formación de trombos en la circulacion durante la hemodiálisis. INTERACCION • Inhibidores de la agregación plaquetaria: • AINES, • Salicilatos sistémicos, • ketorolaco, • ticlopidina, • glucocorticoides sistémicos.

DOSIS • PROFILAXIS DE ENF. TROMBOEMBOLICA VENOSA EN PX QUIRURGICO: 20 mg – 40 mg/día. • TX EN PX CON TVP CON O SIN EMBOLIA PULMONAR: 1 mg/kg /día O 1 mg/kg BID X 10 días. • TX DE ANGINA INESTABLE: 1 mg/kg BID mas Aspirina oral (100 -325 mg/d)

3. - NADROPARINA FARMACODINAMICA � obtenida por despolimerización de la heparina estándar. con un peso molecular medio de 4300 daltons. Se caracteriza por una elevada actividad anti-Xa y una baja actividad anti-IIa. � ejerce su efecto antitrombótico, retardando la generación de trombina y neutralizando la trombina ya FARMACOCINETICA Excreción: Renal Vida media: 8 -10 hrs Biodisponibilidad: 98% Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal puede ser necesaria la reducción de la dosis

INDICACION � Profilaxis de trastornos tromboembolicos. � Tx de angina inestable e IAM sin onda Q. � Prevención de coagulación durante hemodiálisis. CONTRAINDICACIO N Hipersensibilidad a nadroparina cálcica. Antecedente de trombopenia inducida por nadroparina cálcica Hemorragia activa o incremento del riesgo hemorrágico. Endocarditis bacteriana aguda. está contraindicada la utilización de anestesia

INTERACCION � Anticoagulantes � Glucocorticoides orales � Dextranes

4. - BEMIPARINA FARMACODINAMIC A es una HBPM obtenida por despolimerización de heparina sódica de mucosa intestinal porcina. Su peso molecular (Pm) medio aproximado es de 3. 600 daltons. En humanos, bemiparina confirma su eficacia antitrombótica y no produce, a las dosis recomendadas, prolongación significativa de los tests globales de FARMACOCINETIC A Absorción: rápida Biodisponibilidad: 96% Semivida: 5 y 6 horas Hasta la fecha no hay datos sobre la unión a proteínas plasmáticas, metabolismo y excreción de bemiparina en humanos.

INDICACIONES • Prevención de enfermedad tromboembolica venosa en px sometidos a cirugía • Profilaxis de TVP Con riesgo moderado o severo. • Prevención de coagulación en la hemodiálisis. CONTRAINDICACION • Hemorragia activa • Alteraciones de la hemostasia • Hipersensibilidad • Trombocitopenia • Prudencia en px con insuficiencia renal o hepática.

INTERACCION No se aconseja asociación con: � Acido acetil salicílico y otros salicilatos � AINES � Antiagregantes plaquetarios Precaución en asociación con: � Anticoagulantes orales � Glucocorticoides � Dextrano DOSIS • Cirugía de riesgo moderado de tromboembolismo venoso: 2500 UI 2 -6 hrs antes de la intervención • Px no quirúrgicos: 2500 UI/dia • Prevención de coagulación en hemodiálisis: 2500 UI = Peso menor de 60 kg 3500 UI = Peso mayor de 60 Kg. • Tx en fase aguda de

EFECTOS ADVERSOS de las hbm ü Hemorragias. Complicación mas frecuente de las HNF debido a su acción antitrombina. Tratada con sulfato de protamina que se une a la heparina con gran afinidad ü Trombocitopenia. ü Osteoporosis ü Necrosis dérmica ü Inhibición de la producción de aldosterona

REACCIONES ADVERSAS hbm � Hemorragia, sobre todo si se administran dosis altas. � La trombocitopenia, � la necrosis cutánea, � las reacciones alérgicas � osteoporosis

PENTASACARIDOS IDRAPARINUX FONDAPARINUX

FONDAPARINUX MECANISMO DE ACCION � Fondaparinux es un agente antitrombótico sintético relacionado con la heparina derivado de polisacáridos polisulfatados, de cadena corta, que actúa inhibiendo selectivamente al Factor Xa de la cascada de la coagulación. Su actividad antitrombótica proviene de la activación selectiva de la antitrombina III (AT III), potenciando hasta 300 veces el proceso natural de neutralización del Factor Xa. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos.

FARMACOCINETIC A Absorción: rápida y completa. Semivida de eliminación es de 17 horas en jóvenes sanos y unas 21 horas en ancianos sanos. Excreción: vía renal

Indicaciones � Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) � Tx de la trombosis venosa profunda aguda y del embolismo pulmonar agudo. � Tx de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST � Tx del infarto de miocardio con elevación del segmento ST � Tx de trombosis venosa superficial aguda de los miembros inferiores.

CONTRAINDICACIONES INTERACCIONE S � Hipersensibilidad No asociar: � desirudina � fibrinolíticos � antagonistas de receptores GP IIb/IIIa � Heparina Precaucion: � antagonistas de vit. K, � antiagregantes plaquetarios (AAS, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina, clopidogrel) � AINE � hemorragia significativa � endocarditis bacteriana aguda, � I. R. grave.

EFECTOS ADVERSOS Hemorragia Fibrilación auricular Taquicardia ventricular Dolor torácico Vomito Hipotensión

IDRAPARINUX �El idraparinux es un derivado hipermetilado del fondaparinux. Tiene una vida media de 80 a 130 horas. Consecuentemente, el idraparinux se administra semanalmente por vía subcutánea. �El idraparinux se ha comparado con la warfarina en un estudio de pacientes con TVP.

Farmaco en estudio (idrapariniux) �Están en desarrollo estudios fase III con dosis de 2, 5 mg. (Donde se compara la relacion riesgobeneficio)

ANTICOAGULANTES ORALES (INHIBIDORES DE LA VIT K)

ANTICOAGULANTES ORALES �Inhibidores competitivos de la vitamina K �Inhiben las reacciones de carbonización necesarias para la síntesis de diversas proteínas de la coagulación (factores II, VII, IX y proteínas C y S).

Son de utilidad clínica los CUMARÍNICOS entre los que se encuentran: �warfarina �Dicumarol

MECANISMO DE ACCION �interfieren la interconversión cíclica de la Vitamina K activa y la Vitamina K epóxido. � La Vitamina K es un cofactor para conversión del ácido glutámico (Glu ) a ácido γ-carboxiglutámico ( Gla ) de las proteínas vitamina K dependientes. � La presencia de los residuos Gla permite la unión de estas proteínas , mediante puentes de Ca ++ , a los fosfolípidos plaquetarios. � Los cumarínicos inhiben la Epóxidoreductasa y posiblemente la Quinona

WARFARINA MECANISMO DE ACCION

farmacocinética � Tiene bajo peso molecular, muy liposoluble. � Absorción gastrointestinal completa. � Alta unión a la albúmina plasmática. � El efecto anticoagulante de la warfarina demora entre 3 a 7 días en manifestarse. � Existen numerosas interacciones farmacológicas que No se utiliza en eventos trombóticos agudos. En presencia de otros fármacos, se comporta como Inductor e Inhibidor enzimático, interfiriendo con el metabolismo. Algunas interacciones: ASA, Cefalosporinas, Amiodarona, Fluconazol.

FARMACODINAMICA �Se absorbe casi completamente. �Atraviesa la placenta �Se une > 99% a las proteínas plasmáticas �Es metabolizada por el citocromo P 450 �Inhiben la activación de los factores II (protrombina), VII, IX y X, las proteínas C, S y Z �Reversión del efecto: vitamina K, plasma fresco

Usos Clínicos �Profilaxis y tratamiento de � tromboembolismo venoso: uso de � heparina (SC/IV) al inicio, luego seguir con warfarina. � anticoagulante en pacientes de alto riesgo: con fibrilación auricular , con angioplastia coronaria, con angina inestable, válvulas cardíacas mecánicas posterior a IAM. � Útil en patologías autoinmunes que cursan con trastornos trombóticos: Síndrome antifosfolípido.

CONTRAINDICACIONES �Embarazo �Situaciones en las cuales exista el riesgo de hemorragia sea mayor que el beneficio anticoagulante �Alcoholismo incontrolado �Demencias, psicosis �Cirugías mayores

EFECTOS ADVERSOS �Hemorragias �Complicaciones trombóticas agudas (ej. Necrosis piel y gangrena de extremidad). 3 ro-8 vo día de iniciado tx. �Debe descartarse lesión oculta en todo sangrado GI o urinario.

FACTORES MODIFICAN EFECTO � ASPECTOS GENETICOS (ej. asiáticos) � MEDICAMENTOS � ALIMENTOS � ESTADOS COMORBIDOS � Insuficiencia Hepática � >60 años � Hipertiroidismo � Fiebre � Posoperados. � Desnutrición � Insuficiencia cardiaca congestiva � Riesgo de sangrado

DICUMAROL � se usa relativamente poco, debido a su lenta y errática absorción y, donde en muchos casos, ha llegado a generar reacciones adversas gastrointestinales. . �Es un derivado de la cumarina. �Se administra en dosis de mantenimiento de 25 a 200 mg/día.

FARMACOCINÉTICA �Unión proteina plasmáticas �Metabolismo Hepático �Excreción Heces Y Orina

FENPROCUMON �Semivida Plasmática: 5 días �Absorción: lenta �alimentación: Disminuye la actividad del fármaco �Dosis: 0. 75 - 6 mg �Vida media mas larga que la warfarina (5 dias) �Inicio de accion mas lento y duracion mas prolongada (14 dias)

ACENOCUMAROL inhibiendo la acción de la vitamina K sobre la g-carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico, localizadas en los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX, X y en la proteína C, y sin la cual no puede desencadenarse la coagulación sanguínea. El acenocumarol prolonga el tiempo de tromboplastina a las 36 -72 horas aproximadamente, según la dosificación inicial. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos días de retirar el medicamento. � Semivida: 10 - 24 hrs � Absorción: rápida Biodisponibilidad: 60% � 0, 12 -0, 18% de la dosis se excreta inalterado en la orina. � Dosis: 1 - 8 mg/dia �

DERIVADOS DE INDADIONA ANISINDIONA FENINDIONA

� Cinética similar a la warfarina � No ofrece ventajas claras y puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. � Tiene cinetica de accion similar a la warfarina �A las pocas semanas de iniciado el tx puede presentar reacciones de hipersensibilidad graves, a veces letales � La mas utilizada en otros epocas

RATICIDAS BROMADIOLONA PINDIONA CLOROFACIONA BRODIFACUM DIFENADIONA

�Son fármacos de acción prolongada. �Prolongan el pt por semanas �IMPORTANCIA: es encontrado en algunos casos de envenenamiento accidental o intencional.