Antibiotikadosierung bei Nierenersatztherapie in der Sepsis Krankenhaus Dren

Antibiotikadosierung bei Nierenersatztherapie in der Sepsis Krankenhaus Düren 21. Oktober 2015 PD Dr. med. Rolf Dario Frank Nephrologie, St. Antonius-Hospital Eschweiler

Agenda • • • Problemstellung Pharmakokinetische Grundbegriffe Pharmakokinetik beim Intensivpatienten Niereninsuffizienz und Pharmakokinetik Antibiotika: PK/PD-Ansatz Nierenersatzverfahren Antibiotikadosierung bei Nierenersatztherapie Hilfe aus dem Internet… Zusammenfassung

Antibiotikatherapie bei Niereninsuffizienz Therapieziele • rasch effektive Wirkspiegel (PK) • beste antibiotische Effektivität (PD) • Unterdosierung/Therapieversagen vermeiden • Überdosierung/Kumulation und toxische Effekte verhindern

Antibiotikadosierung bei AKI/RRT viele Probleme …. 1. Keine ausreichenden Angaben in den Fachinformationen, v. a. bei Nierenersatz 2. Abschätzung der residualen Nierenfunktion, z. T. tägliche Änderung der Nierenfunktion 3. Quantifizierung der Eliminationsleistung einer Nierenersatztherapie

Abschätzung der Nierenrestfunktion ein Problem … Optionen zur Abschätzung der Nierenfunktion: • • • einfache Kreatinin-Messung endogene Kreatinin-Clearance e. GFR MDRD-Formel e. GFR Cockcroft-Gault e. GFR CKD-Epi e. GFR Cystatin-C ± Kreatinin aber: für Intensivsetting nicht validiert, nur für stabile Nierenfunktion entwickelt „Idealfall“: anurischer Patient: GFR = 0 ml/min

Pharmakokinetik Grundlagen 100 t 1/2 % Dosis 100 50 t 1/2 25 50 12. 5 25 12. 5 Zeit [h] • Eliminationskinetik 1. Ordnung → halblogarithmische Auftragung ergibt eine Gerade • Eliminationskonstante Ke= Steigung der Geraden = Clear/Vd • Halbwertszeit t ½ = 0. 693/Ke und t ½ = 0. 693 x Vd/Clear

Pharmakokinetik 3 wichtige Grundbegriffe Dosis Konzentration D C Vd • Verteilungsvolumen Vd: Vd = D/C 0 D = Vd x C 0 (Proportionalitätsfaktor) Elimination Konstante Ke • Clearance: Clear = Vd x Ke Clear = 0. 694 x Vd/ t ½ • Halbwertszeit: t ½ = 0. 693 x Vd/Clear = 0. 693/ Ke

Antibiotika wichtige pharmakokinetische Daten Antibiotikum MG [g/mol] Proteinbindung [%] Vd [l/kg] Elimination Ceftriaxon 554. 6 90 0. 15 hepatisch Ceftazidim 636. 7 20 0. 23 renal Piperacillin 517. 6 15 -30 0. 18 renal Ampicillin 349. 4 28 0. 29 renal Ciprofloxazin 331. 4 30 -40 1. 8 renal Moxifloxazin 437. 9 50 1. 7 -2. 7 hepatisch Meropenem 383. 5 2 -8 0. 25 renal Vancomycin 1449 40 -50 0. 7 renal hohes Vd = lipophil, eher hepatisch geringes Vd = hydrophil, eher renal

Pharmakokinetik beim Intensivpatienten Veränderungen: • Verteilungsvolumen Vd • Leakage • Proteinbindung • Hypoalbuminämie • Renale Clearance • hepatische Clearance → → im Alltag kaum kalkulierbar …

Pharmakokinetik Arzneimittelclearanc[ml/min] Niereninsuffizienz und Medikamentenclearance 50 Q 0 40 1 -Q 0 30 renale Clearance 20 10 nicht-renale Clearance 0 0 20 40 60 GFR [ml/min] 80 Q 0 100 Ceftriaxon -- Cefuroxim 0. 06 Ceftazidim 0. 05 Piperacillin 0. 3 Ampicillin 0. 06 Ciprofloxazin 0. 4 Moxifloxazin 0. 8 Meropenem 0. 24 Vancomycin 0. 05 Zwischen Nierenfunktion und Medikamentenclearance (renaler Anteil) besteht ein linearer Zusammenhang. nach L. Dettli 1976

Pharmakokinetik Niereninsuffizienz verlängert die Halbwertszeit t 1/2 steigt erst bei GFR <60 spürbar an fren = Clren /Cl f. GFR = GFR/GFRnorm nach F. Keller

Pharmakokinetik Niereninsuffizienz verlängert die Halbwertszeit •

Medikamentendosierung bei Niereninsuffizienz • „Ja gut, es gibt nur eine Möglichkeit: Sieg, Unentschieden oder Niederlage. “ Franz Beckenbauer

Antibiotika Konzentration Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Cmax/MHK PK/PD-Parameter 24 h-AUC/MHK T>MHK Zeit [h] MHK = minimale Hemmkonzentration Cmax = Spitzen-Konzentration, Peak-Konzentration AUC = area under the curve = Menge des Medikaments

Antibiotika 3 Kategorien Kategorie (Wirkung) PK/PDParameter Therapieziel Antibiotika. Beispiele zeitabhängig (kaum PAE) T>MHK Expositionsdauer Beta-Laktame (Penicilline, Cephalomöglichst lang konzentrationsabhängig (ausgeprägt PAE) Cmax/MHK Cmax 24 h. AUC/MHK* möglichst hoch Aminoglykoside Fluorchinolone* Daptomycin zeit- und konzentrationsabh. (mäßig PAE) 24 h. AUC/MHK Vancomycin/Teicopl. Tigecyclin Linezolid Clindamycin Tetrazykline Azithromycin sporine und Carbapeneme) Erythromycin möglichst große Dosis PK/PD = pharmakokinetisch/pharmakodynamisch PAE = post-antibiotischer Effekt nach: Nicolau-DP, J Infect Dis 2003; 9: 292

Medikamentendosierung bei Niereninsuffizienz • Bei Antibiotika Pharmakodynamik beachten !!

Antibiotika-Toxizität zum Glück selten, aber mitunter fatal Beispiele Symptome Risikofaktoren Aminoglykoside Gentamicin Amikacin Ototoxizität Neuropathien Enzephalopathie Erhöhte ZNSPermeabilität Cephalosporine High-risk: Cefazolin Ceftazidim Cefepim Low risk: Ceftriaxon Enzephalopathie Krampfanfälle NCSE Myoklonus Asterixis Nierenversagen Höheres Alter ZNS-Vorschäden Exzessive Dosen Penicilline Penicillin G Ampicillin Piperacillin Krampfanfälle Tremor Enzephalopathie Nierenversagen Carbapeneme Imipenem Meropenem Ertapenem Enzephalopathie Krämpfe Myoklonus Cephalgien NCSE = non-konvulsiver Status epilepticus nach: Grill und Maganti, BJCP 2011; 72: 381 Antibiotikum

Nierenersatzverfahren bei akutem Nierenversagen Intermittierend HD Kontinuierlich Hämodialyse CVVHD SLED/EDD (HF) Hämofiltration CVVH HDF Hämodiafiltration CVVHDF

Nierenersatztherapie Dialyseverfahren auf Intensiv im Vergleich Verfahren IHD SLED CVVHD Dauer [h] Blutfluß [ml/min] Dialysat [ml/min] Ultrafiltration [ml/h] 3 -5 200 -400 300 -500 0 -1000 6 -18 100 -200 100 -300 0 -500 21 -24 100 -200 25 -50 0 -500 Problematisch für Dosierung, noch schlechter zu kalkulieren

Nierenersatztherapie Prinzipien: Diffusion und Konvektion Hämodialyse = Bewegung entlang eines Konzentrationsgradienten Hämofiltration = Transport des Lösungsmittels durch hydrostatischen Druckgradienten = Transport mit dem Lösungsmittel während der UF aus Hörl/Wanner Dialyseverfahren 2004

Diffusion vs. Konvektion Stofftransport aus Hörl/Wanner Dialyseverfahren 2004 Ciprofloxazin 331 Vancomycin 1449 60 113 1355 5000 11000 66000

Kontinuierliche Nierenersatzverfahren Gegenüberstellung im Schema CVVHDF CVVH FP Filtratpumpe UF Ultrafiltrat DP Dialysatpumpe D Dialysierflüssigkeit BP Blutpumpe L Substitutionslösung

Kontinuierlich vs. intermitt. Harnstoffverlauf kontinuierliche Behandlung tägliche, intermittierende Behandlung

Kontinuierliche Nierenersatzverfahren Einflußfaktoren auf Elimination CVVHD Verfahrensparameter: Qd • Membrantyp • Verfahren: CVVHF, CVVHDF • Prädilution oder Postdilution CVVHF Qs • Dialysat-Flußrate Qd, Substitutionrate Qs • Bei HDF Effluent-Rate Qe = Qs+Qd • Siebkoeffizient Sc (CFiltrat/Cplasma) bzw. Sättigungskoeffizient Sd = Cdial/Cplasma

Antibiotikadosierung CRRT-Effekt Siebkoeffizient Cefflu/Cplasma (HF) Sättigungskoeffizient Cdial/Cplasma (HD) Proteinbindung wichtig → nur freier Anteil kann filtriert werden Clearance CRRT = (Cefflu/Cplasma) x Qefflu im Alltag ist nur die Dialysat- bzw. Substituat-Flußrate bekannt … !

Antibiotika Konzentration Hämodialyse Rebound „Rebound“ Dialyse Zeit [h] Rebound-Phänomen bedenken, z. B bei Talspiegelmessungen!

Antibiotika-Clearance CRRT: Theorie und Praxis …. Antibiotikum Clearance [ml/min] 25 ml/kg/h Clearance [ml/min] 40 ml/kg/h p Piperacillin 24 (17 -31) 22 (21 -31) n. s. Ciprofloxazin 17 (16 -20) 19 (13 -24) n. s. Meropenem 21 (15 -28) 23 (16 -29) n. s. Vancomycin 21 (19 -25) 28 (24 -33) <0. 0001 Median (IQR) 80 kg: 2000 ml/h vs. 3200 ml/h CVVHDF Roberts-DM et al. , Crit Care 2015; 19: 84

Antibiotikadosierung bei Nierenersatztherapie

Antibiotika Dosierung bei Nierenersatztherapie Antibiotikum Regeldosis Dialyse 1* Dialyse 2# CRRT 1* CRRT 2# Ceftriaxon 1 -2 x 2 g 1 x 2 g (2 g n. HD) 1 x 4 g 1 x 2 g 2 x 2 g Ceftazidim 3 x 2 g 1 x 1 g (2 g n. HD) 1 x 1 g 2 x 2 g Piperacillin/Taz 3 x 4, 5 g 2 x 4, 5 g 3 x 4, 5 g Ampicillin 3 x 2 g 2 x 1 g (2 g n. HD) 2 x 1 g 2 x 2 g 2 x 1 g Ciprofloxazin 2 x 0, 4 g 1 x 0, 4 g 2 x 0, 1 g 2 x 0, 4 g 3 x 0, 2 g Moxifloxazin 1 x 0, 4 g 1 x 0, 4 g Meropenem 3 x 1 g 2 x 0, 5 g (1 g n. HD) 1 x 0, 5 g 2 x 1 g 3 x 1 g Vancomycin 2 x 1 g 0, 5 g n. HD 1 x 0, 5 g 1 x 1 g Dialyse 3 x/Woche; CRRT 2 l/h nach F. Keller*, nach F. Thalhammer#

Dosisanpassung bei Nierenversagen Hilfe aus dem Internet…. • www. dosing. de • www. thecaddy. de (CADDy: Calculator to Approximate Drug-Dosing in Dialysis) • Pubmed www. ncbi. nlm. nih. gov • „Wiener Liste“ www. antibiotika-app. eu (Prof. F. Thalhammer)

Zusammenfassung 1 • Loading Dose nicht reduzieren: LD norm = LD AKI • Dosisanpassung nur bei renal eliminierten Antibiotika • Nierenrestfunktion und Eliminationsleistung schwer abzuschätzen • Dosisanpassungen sind immer Schätzungen !! • Unterdosierung ist häufiger (und schlimmer) als Überdosierung • veränderte Pharmakokinetik beim Intensivpatienten ! • Pharmakodynamik bzw. Antibiotikumtyp beachten

Zusammenfassung 2 • intermittierende HD: Antibiotikum nach HD geben Behandlung immer zur gleichen Zeit planen • CRRT: Faustregel: Beta-Laktame und Chinolone normal dosieren ! • Dosierungstabellen (z. B Wiener Liste) zu Rate ziehen • Standard für häufig benutzte Antibiotika formulieren Drug monitoring für Beta-Laktame und Chinolone

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !