ANTIBIOTIKA A REZISTENCE Antibiotika jsou inn pouze ve
ANTIBIOTIKA A REZISTENCE Antibiotika jsou účinná pouze ve spolupráci s imunitním systémem…
Začal bych citátem jednoho významného vědce ". . . podle mne budou do deseti let antibiotika jako léciva zakázána"
Co jsou antibiotika? z ATB jsou přirozené látky produkované mikroorganizmy potlačující růst jiných organizmů. z. ATB jsou selektivně působící jedy. bakterie 1200 aktinomycety 5200 houby 2000 lišejníky 100 řasy 400 vyšší rostliny 3500
Definice z Antibiotika: z. Původně přírodní produkty mikroorganismů. z Chemoterapeutika: Uměle syntetizované látky. z Antiseptika: z Jsou neselektivní. Poškozují veškeré živé organismy s buňečnou stěnou.
Historie Antibiotik z ATB se musela užívat již ve starém Egyptě (v mumiích se našly stopy tetracyklinu). z Ve středověku se k léčbě hnisavých ran užíval plesnivý chléb. z 1929 Flemingův objev penicilinu. z 1932 synteticky vyrobena první skupina sulfonamidů. z 1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z kultury Penicillium notatum. z 1940 R. B. Woodward určuje chemickou strukturu penicilinu. z Klinicky byl penicilin použit poprvé koncem II. světové války. z Nyní je známo cca 10 000 antibiotik a podobných látek z mikroorganizmů, rostlin, či živočichů. z Odvozeno více než 100 000 polysyntetických a syntetických látek. Jedna setina používá v klinické praxi. z ČR bylo objeveno antibiotikum - mucidin (V. Musílek a kol. , r. 1970).
Základní rozvaha: z. Jde o mikrobiální, zmykotickou, zvirovou infekci? z z. Terapie ATB: z- Empirická z- Cílená – odběr vzorků, kultivace, stanovení citlivosti, rezistence.
Mechanismy účinku z. A) inhibice syntézy buněčné stěny baktérií z Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapoenemy, vankomycin, bacitracin z. B) změny permeability buněčné membrány z Amfotericin B, Azoly, polyeny, polymyxiny z. C) inhibice syntézy proteinů z Aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin. z. D) inhibice syntézy nukleových kyselin z Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin.
syntéza peptidoglykanu Cytoplasma Buněčná Membrána Buněčná stěna undecaprenol sugar amino acid
Dělení dle účinku: z 1. Bakteriostatické z. Peniciliny, Cefalosporiny, Aminoglykosidy z 2. Baktericidní z Tetracykliny, Chloramfanikol, Ampicilín, Aminoglykosidy z Je nepřesné: z Bakteriostatické ATB působí ve vyšších konc. baktericidně (chloramfenikol-meningitida). z Baktericidní neusmrcují určité bakterie (penicilin G a enterokok)
Účinky důležitých antibiotik
Průkaz účinku ATB Minimální inhibiční koncentrace
Kombinace léčiv z Cíl dosáhnout posílení účinku synergismus: z A) sekvenční blokáda-souč. inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů (trimetoprim+sulfonamid). z B) Inhibice enzymatické inaktivace – (amoxycilin+kys. klavulanová) z C) zvýšení průniku ATB do bakterie (beta laktamová s aminoglykosidem) Snížení účinku: 1. Současně bakteriostatická a baktericidní ATB. 2. ATB silně indukující beta laktamázy (imipenem, Cefoxitin, Ampicilin)
Nežádoucí účinky ATB: 1/ Alergické reakce: z Projevy: Urtika, kožní exantémy, kontaktní dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém, sérová nemoc, ANAFYLAKTICKÝ ŠOK. 2/ Toxické projevy: z A/ Lokální dráždění: z Projevy: bolestivá aplikace-i. m. , tromboflebitis-i. v. , GIT potíže-p. o. z B/ Nefrotoxické účinky: z Aminoglykosidy, Polymyxin, Kolistin, Neomycin, Vankomycin, Amfotericin B. z Projevy: proteinurie, cylindrurie, hematurie, nekróza ledviných tubulů, SELHÁNÍ LEDVIN.
Nežádoucí účinky ATB 2. : z C/ Hepatotoxické účinky: z Projevy: vzestup jaterních enzymů. z Oxacilin, Kotrimoxazol, Sulfonamidy, Erytromycin, Rifampicin, Nitrofurantoin. z D/ Hematotoxické účinky: z Projevy: poškození krvetvorby (aplastická anémie, agranulocytóza), hemolytické anémie. z Chloramfenikol!!! Reverzibilní i nereverzibilní útlum krvetvorby.
Nežádoucí účinky ATB 3. : z E/ Ototoxické účinky: z Závisí na hladině ATB, stačí i jedna dávka!! z Vyšší nebezpečí u snížených ledvinných funkcí, z při současném podávání Furosemidu. z Aminoglykosidy (Streptomycin, Gentamycin) z F/ Neurotoxické účinky: z Neuromuskulární blokáda (vazba na receptory synaptického přenosu vzruchu). z Neuropatie: Nitrofurantoin, Vankomycin, Polymyxin, kolistin, Amfotericin B.
Rezistence z. Primární – geneticky podmíněná necitlivost bakterií na ATB bez předchozího kontaktu s ATB z. Sekundární- až v průběhu terapie, selekce rezistentních kmenů, které se nacházejí v bakteriální populaci.
Beta –laktamová antibiotika z. Peniciliny z. Cefalosporiny z. Karbapenemy z. Monobaktamy
Beta–laktamová antibiotika Inhibice buněčné stěny (PBP) Baktericidní účinek Minimální toxicita Dobrá snášenlivost Penicillin binding protein Nejpočetnější skupina , P. O. ; I. V. aplikace. Relativně častý výskyt různých forem alergie (PEN)
Peniciliny z. Přirozené peniciliny - penicilin G (benzylpenicilin), penicilin V, penamecilin - Streptokoky (Str ß/A), listerie, korynebakterie, patogenní neisserie, klostridia, aktinomycety… - Infkece dých. cest a další vyvolané streptokoky a pneumokoky, aktinomykóza, anaerobní infekce (plynatá sněť), lues, borrelióza, kapavka…
Struktura penicilinu O C S NH CH O C CH N CH 3 C CH Místo penicilinasové aktivity. Rozštěpení beta laktamového kruhu. CH 3 COOH
Peniciliny II. zŠirokospektré z. Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) z. Karboxypeniciliny z. Ureidopeniciliny (piperacilin) - rozšířený účinek na G - bakterie: enterobakterie, (E. coli, Salmonella spp. , Shigellla spp. , (pseudomonády), Haemophilus spp. Enterococcus spp.
Peniciliny III. z. Kombinovane (potencované) s inhibitory beta – laktamáz : z. Kyselina klavulanová z. Sulbaktam z. Tazobaktam - ampicilin/sulbaktam, amoxicilin/klavulanová kys. , - piperacilin/tazobaktam… - Ochrana před některými typy laktamáz (TEM, SHV) rozšíření spektra účinku (sulbaktam)
Cefalosporiny dělení z spektrum účinku zoddolnost k mechanismům rezistence (laktamázy) zaktivita zfarmakokinetické vlastnosti 1. – 4. generace
Cefalosporiny z. I. generace – cefalotin, cefazolin… stafylokoky, streptokoky, neisserie, část enterobaktérií z. II. generace – cefuroxim, cefoxitin… širší spektrum účinku, cefoxitin – anaeroby vyšší stabilita k beta-laktamázám
Cefalosporiny z III. generace – cefotaxim, ceftazidim. . entrobakterie, část pseudomonády… vyšší stabilita (ne ESBL), vyšší aktivita z IV. generace - cefepim, cefpirom spojení účinnosti předchozích generací G+ i G- bakterie (ne anaeroby) vysoká stabilita, delší poločas
Karbapenemy z. Thienamycin (kombinace s cilastatinem) z. Meropenem z Perorální formy - Maximální šíře antimikrobního účinku - Rezervní léky pro léčbu těžkých, polymikrobiláních nebo multirezistentních infekcí (výjimky intracelulární bakterie, S. maltophila, produkce sk. B třídy ß-laktamáz, impermeabilita…)
Monobaktamy z. Aztreonam zÚčinek především na G- flóru včetně P. aeruginosa - využití spíše v kombinacích s jinými atb skupinami s účinkem na G+
Aminoglykosidy z. Baktericidní působení zŠirokospektrý účinek z. Post Antibiotický Efekt – aplikace 1 x denně z. Pouze parenterální aplikace z. Významná nefrotoxicita a ototoxicita z. Nepůsobí na anaeroby a omezeně na streptokoky z. Relativně pomalý nárůst rezistence
Aminoglykosidy- dělení z. Klasické ( streptomycin, kanamycin…) z. Moderní (gentamicin, netilmicin, amikacin) z. Bakteriostatické (spektinomycin)
Aminoglykosidy I. z. Streptomycin, kanamycin – antiburkekulotika, vždy v kombinacích z. Neomycin – lokální použití – selektivní dekontaminace, součást „Framykoinu“…
Aminoglykosidy II. z Spektrum : enterobakterie, P. aeruginosa, Haemophilus spp. , pasteurely, stafylokoky, yersinie… z Synergické kombinace : aminopeniciliny, cefalosporiny, linkosamidy, (chinolony) - streptokokové a enterokokové infekce - polymikrobiální infekce
Aminoglykosidy z. Hlavní indikace : Septické stavy Těžké uroinfekce (pyelonefritidy) Infekce dolních cest dýchacích (v kombinaci) Ortopedické a chirurgické inefekce… Vhodné monitorování hladin
Chloramfenikol zŠirokospektrý účinek včetně anaerobů z. Bakteriostatické působení z. Vynikající tkáňový průnik, do abscesů… z. Hladiny při P. O. aplikaci a I. V. totožné z. Významné nežádoucí účinky ?
Chloramfenikol – nežádoucí účinky z Hematotoxicita : 1. Myelosuprese závislá na dávce a délce podávání úbytek retikulocytů a nárůst plasmatického železa trombocytopénie 2. Aplastická anémie – irreversibilní, imunotoxický mechanismus, predispozice • „ Gray baby syndrom“ • Neurotoxicita (neuritida a. opticus) • Nepodávat déle ne 14 dní a ne v intervalu kratším než ½ roku ! (včetně lokálních forem)
Chloramfenikol - indikace z. Bakteriální meningitida z. Typhus a paratyphus z. Těžké pneumonie (abscedující formy) z. Anaerobní infekce a smíšené infekce z. Abdominální infekce z. Závažné invazivní hemofilové infekce
Tetracykliny z. Spektrum G+ i G- flóra, mykoplasmata, chlamydie, rickettie… z. Statický účinek z. Intracelulární průnik z. Dobrá vstřebatelnost z GIT zČasté dysmykrobie, fotosenzibilizace z. Nízká toxicita
Tetracykliny- dělení z. Základní – tetracyklin, oxytetracyklin z. Modifikované – rolitetracyklin z. Nové (II. generace) – doxycyklin, minocyklin… z. Glycylcykliny (zatím klin. zkoušení)
Tetracykliny II. generace z Vyšší aktivita z Prodloužený poločas (1 -2 x denně) z Vstřebávání minimálně ovlivněno příjmem potravy z Vyšší stupeň metabolizace z Rezistence nemusí být vždy zkřížená se základními léky
Tetracykliny - indikace z Infekce dýchacích cest z Mykoplasmové infekce z Chlamydiové infekce z Borelióza z Leptospiróza
Tetracykliny – nežádoucí účinky z Dysmikrobie – poruchy GIT z Poruchy skeletu – ukládání do novotvořené kostní tkáně s následným narušením růstu. . z Superinfekce
Makrolidy z. Primárně bakteriostatické zŠiroké spektrum účinku z. Dobrá snášenlivost (semisyntetické) z. Výborně vstřebatelní z GIT z. Intracelulární průnik
Makrolidy - dělení z Základní – erytromycin, spiramycin z Semisynteické (modifikované) – z Nové skupiny – ketolidy, streptograminy roxitromycin, klaritromycin, azitromycin… - lepší snášenlivost - výhodnější farmakokinetické vlastnosti - vyšší aktivita - nižší toxicita
Makrolidy – spektrum účinku z G+ - stafylokoky, streptokoky z Neisserie z Leptospiry z Mykoplasmata z Chlamydie z Kampylobaktery z Legionely z Toxoplasma gondii z Bordetely…
Makrolidy z. Nárůst rezistence v posledních letech - Streptococcus pyogenes (15 %) !! - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus… Příčiny : zvyšující se spotřeba v humání i veterinární medicíně – neracionální podávání
Makrolidy – základní indikace z. Infekce vyvolané chlamydiemi, mykoplasmaty, legionelami • Alternativa při výskytu penicilinové alergie • Kampylobakterové infekce • Helicabacter pylori ( s inhibitorem protonové pumpy)
Linkosamidy z Spektrum účinku : G+ bakterie anaeroby • statický účinek • rezistence často zkřížená s makrolidy (MLSB) • výborný průnik do tkání (kost) • minimální toxicita • první antibiotika s výskytem postantibitické kolitidy (C. difficile)
Linkosamidy z. Linkomycin z. Klindamycin (vyšší aktivita na anaeroby) z. Základní indikace : - anaerobní infekce - stafylokokové infekce
Peptidy z- baktericidní účinek z. Nevstřebávají se z GIT z. Značná toxicita z. Pouze k lokákní aplikaci z. Rozdílné spektrum účinku
Peptidy z. Bacitracin - G+ koky - kombinace s neomycinem (Framykoin) - bacitracinový test • Polymyxiny – polymyxin B, kolistin - pouze G- bakterérie (kromě neisserií) - kolistin (P. aeruginosa) lokálně, I. V. forma
Glykopeptidy z. Stěnová antibiotika z. Baktericidní účinek z. G+ flóra – stafylokoky, streptokoky, enterokoky z. Lokálně se nevstřebávají z. Rezistence zatím výjimečná
Glykopeptidy z. Vankomycin z. Teikoplanin z. Rezervní atb pro léčbu těžkých, rezistentních G+ infekcí z. Lokálně (p. o. ) léčba střevních infekcí tox. kmeny Clostridium dificille
Ansamyciny z Inhibuje DNA-dependentní RNA-polymerázu, potlačuje tvorbu bakteriální RNA. baktericidní účinek z Širokospektrý účinek (mykobakterie, chlamydie, rickettie, legionely) z nízká toxicita z P. O. , I. V. i lokální formy z Proti rezistenci – vždy v kombinaci ! z Na tuberkulozu nebývá primární rezistence.
Ansamyciny z. Rifampicin z. Rifabutin z. Rifamixin (nevstřebatelná forma) – p. o. , lokálně v masti z. FK: prostupuje do mozkomíšního moku, žluči z. Biol. poločas 2 -5 hodin-indukce odbourávání
Trimetoprim – Sulfamethoxazol Cotrimoxazol z Synergické působení z Širokospektrý účinek z SMX – analog PABA (sulfonamid) z TRI – analog dyhydrofolátové kyseliny (pyrimidin) z metabolismus kyseliny listové z Baktericidní účinek z Poškození hematopoézy, alergie
Trimetoprim - Sulfamethoxazol z. Hlavní indikace : - Uroinfekce - Respirační infekce - Nokardióza - Toxoplasmóza (s pyrimethaminem)… - Infekce vyvolané P. carinii
Flourochinolony - obecné vlastnosti I. z širokospektrý účinek z intenzivní baktericidní působení z PAE z intracelulární průnik z vynikající biologická dostupnost z vynikající tkáňová distribuce z dobrá snášenlivost z minimální toxicita z dostupnost P. O. i I. V. forem
Flourochinolony - obecné vlastnosti II. zrelativní kontraindikace v dětském věku zsnadný vznik rezistence z rezistence je v různém stupni zkřížená s ostatními chinolony!
Chinolony – hlavní indikace z urogenitální infekce z infekce kloubů a kostí z infekce GIT z respirační infekce ? ? z septické stavy z febrilní neutropenie z nosokomiální infekce
Nitroimidazoly zantiparazitární účinek zúčinek na anaeroby zmetronidazol, ornidazol zléčba anaerobních a smíšených infekcí zléčba střevních infekcí vyvolaných tox. kmeny C. difficile (P. O. , I. V. )
Antituberkulotika I z. První řada : - rifampicin, isoniazid, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid Nižší toxicita, vysoká aktivita • Druhá řda : - nižší účinnost, vyšší toxicita PAS, kanamycin, cykloserin, viomycin, amikacin
Antituberkulotika II z. Léčba vždy v kombinaci – oddálení R, synergie, postižení intra i extracelulárních forem z. Dlouhodobé podávání (6 – 12 měs. ) z. Léčba ještě před stanovením citlivosti z. Možnost intermitentního podávání z. Výskyt multirezistentích kmenů (přibývá)
- Slides: 63