Antibatterici inibitori della sintesi proteica inibitori sintesi proteica

Antibatterici inibitori della sintesi proteica inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

Macrolidi e Lincosamidi inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Aminoglicosidi 1944 Meno tossica della kana. Per os (locale) e topico Spettro più ampio (rispetto alla strepto. ) Spettro più ampio (meno degradabile) Funzionalmente simile alla gentamicina Il meno tossico inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

Aminoglicosidi meccanismo d’azione tipo di attività antibatterica: rapidamente battericida Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5

Attività battericida: Modello di Davis misreading morte della cellula

aumento della concentrazione del farmaco Marcato effetto PAE inibizione più massiccia dei ribosomi che si bloccano a livello dei codoni di inizio (azione anche sui ribosomi non legati) effetto batteriostatico effetto battericida completa inibizione sintesi proteica Sintesi di proteine mutate (Misreading)(incluse proteine di membrana) che comportano un aumento di permeabilità al farmaco

I b-lattamici e gli aminoglicosidi sono sinergici

Aminoglicosidi spettro The aminoglycosides are the mainstay in the treatment of serious gram-negative systemic infections. Aminoglycosides have bactericidal activity against most gramnegative bacteria including Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E. Coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia and Shigella. Aminoglycosides are active against most strains of Staphylococcus aureus and S. epidermidis and Lysteria. Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

Aminoglicosidi spettro Most strains of enterococcus are resistant to aminoglycosides alone, however when used in combination with penicillins they are often effective in enterococcal endocarditis due to synergistic antimicrobial mechanisms. Anaerobic bacteria are universally resistant because aminoglycoside transport into cells is oxygen-dependent. Mycoplasma and Chlamydia are resistant due to low concentration inside cells Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

Prima scelta in associazione Seconda/terza scelta Prima scelta in corso di setticemia inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

Indicazioni della neomicina inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 13

Aminoglicosidi farmacocinetica Proprietà fisico-chimiche: spiccata idrosolubilità Biodisponibilità orale: scarsa/nulla Distribuzione: - Vd equivalente a quello dello spazio extracellulare - non ottimale su alcuni tessuti (encefalo, occhio e prostata) - accumulo nella perilinfa e endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale - accumulo nei tessuti con emivita tessutale di molto superiore a quella plasmatica inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14

Per un effetto sistemico non si somministrano per os La somministrazione per os ha effetto topico (sull’intestino) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 15

Aminoglicosidi farmacocinetica emivita breve: circa 2, 5 ore scarso metabolismo epatico eliminazione prevalentemente renale, per filtrazione dializzabile mediante emodialisi inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

Aminoglicosidi nefrotossicità Aminoglycoside nephrotoxicity manifests clinically as nonoliguric renal failure, with a slow rise in serum creatinine and a hypoosmolar urinary output developing after several days of therapy. The reported incidence of nephrotoxicity varies substantially between studies, averaging 6% to 10%. Nephrotoxicity rates do not vary significantly among the different aminoglycosides. Factors associated with nephrotoxicity include duration of treatment, increasing age, compromised renal function, volume depletion, concurrent nephrotoxic drugs (i. e. , vancomycin) and previous exposure to aminoglycosides. inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 18

ü Nefrotossicità: diminuzione della clearance di creatinina o Accumulo nelle cellule tubulari prossimali o Alterazione della capacità di concentrazione o Proteinuria o Riduzione della velocità di filtrazione Il rapporto fra efficacia e tossicità renale varia a seconda dello schema posologico Non associare ad altri farmaci nefrotossici ed ototossici (ciclosporina, cefalotina, vancomicina, furosemide) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 19

Aminoglicosidi ototossicità uditiva Overt auditory otoxicity occurs in 2% to 10% of patients treated with aminoglycosides. Factors associated with otoxicity include increasing age, duration of therapy, concurrent loop diuretics or vancomycin, underlying disease states and previous exposure to aminoglycosides. Recent studies indicate a genetic predisposition to aminoglycoside auditory ototoxicity due to a mutation of mitochondrial DNA. inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

Aminoglicosidi ototossicità ü cocleare (particolarmente amikacina e kanamicina) e vestibolare (particolarmente streptomicina e gentamicina) ü in genere irreversibile. ü causato dall’inibizione dei ribosomi mitocondriali dell’ospite con danno alle cellule capellute dell’orecchio interno. ü morte delle cellule sensoriali cocleari e vestibolari inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 22

Aminoglicosidi ototossicità vestibolare Vestibulotoxicity is difficult to diagnose and there is no reliable monitoring process. The genetic component does not appear to influence aminoglycoside vestibular ototoxicity. Gentamicin toxicity is the most common single known cause of bilateral vestibulopathy, accounting for 15 -50% of all cases. inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 23

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

EFFETTI AVVERSI blocco neuromuscolare ü di tipo non depolarizzante ü probabilmente dovuta alla competizione tra aminoglicosidi e calcio ü diminuita fusione delle vescicole sinaptiche e diminuita liberazione di acetilcolina ü blocco respiratorio ü effetto raro che, comunque, si manifesta a concentrazioni elevate ü sinergismo con bloccanti neuromuscolari e altri farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25

Aminoglicosidi una modalità di somministrazione bizzarra Aminoglycosides administered in a high dose extended interval has several advantages. ♦ More rapid bactericidal activity (due to achieving peak serum levels approximately 10 x the MIC of the offending organism) ♦ Post-antibiotic effect (Trough serum levels allowed to drop below the MIC with continued antibiotic effect. It also thought to result in less nephro- & ototoxicity. ) ♦ Convenience ♦ Reduced ancillary costs (e. g. preparation, administration, drug level monitoring) RQHR Aminoglycoside Protocol, 2009

Aminoglicosidi una modalità di somministrazione bizzarra Patient Selection ALL PATIENTS WILL RECEIVE HIGH DOSE EXTENDED INTERVAL DOSING OF AMINOGLYCOSIDES, UNLESS: ♦ < 12 years old ♦ Pregnant ♦ Ascites ♦ Burns >20% of Body Surface Area ♦ Cystic Fibrosis ♦ Cl creatinine < 20 m. L/min ♦ Single dose prophylaxis prior to operative procedure ♦ Synergistic therapy for Gram positive infection (e. g. aminoglycoside + β-lactam or vancomycin for enteroccocal, S. aureus, Strep viridans or S. epidermidis endocarditis) RQHR Aminoglycoside Protocol, 2009

Aminoglicosidi una modalità di somministrazione bizzarra The nephrotoxicity associated with once- versus multiple-daily administration of aminoglycosides has been assessed in numerous prospective randomized trials and by several meta-analyses. The once-daily dosing schedule provides a longer time of administration until the threshold for nephrotoxicity is met. Regarding ototoxicity, no dosing regimen appears to be less ototoxic than another. Drugs: 3 December 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277 -2294 inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28

antibatterici, introduzione Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29

antibatterici, introduzione Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

Meccanismi di resistenza Ø Alterazioni del sito di legame sulla subunità 30 S (1 sola mutazione per la resistenza alla streptomicina) Ø Difetti di permeabilità della membrana (diffusione dell’antibiotico mediante un processo attivo che richiede O 2: resistenza delle specie anaerobie) Ø Produzione di enzimi inattivanti (acetilazione e fosforilazione) che si concentrano nello spazio periplasmico inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

Aminoglicosidi resistenza inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 32

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 33

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

TETRACICLINE Sostanze cristalline anfotere a bassa solubilità, disponibili come cloridrati, più solubili. 35 Chelano gli ioni metallici bivalenti interferendo con il loro assorbimento

Tetracicline overview Ø per lungo tempo sono stati, insieme al cloramfenicolo, gli unici antibiotici ad ampio spettro somministrabili per via orale Ø non vengono mai somministrate i. m. , raramente i. v. Ø Composti principali: tetraciclina, doxiciclina, minociclina Ø una nuova classe di tetracicline è costituita dal glicilcicline (tigiciclina) Ø le altre tetracicline differiscono dalla tetraciclina solo per proprietà farmacocinetiche inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

Tetracicline meccanismo d’azione Blocco del legame dell’aminoacil-t. RNA al sito A t-R N (acceptor) A A site le tetracicline sono relativamente specifiche per il ribosoma batterico P site (peptidyl) X inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 37

La tossicità selettiva delle tetracicline come risultato di una elettiva concentrazione nella cellula batterica TETRACICLINE Sono farmaci batteriostatici 38

Le TETRACICLINE rappresentano i farmaci di prima scelta per la terapia delle infezioni da: Ø Rickettsie (febbre delle Montagne rocciose, malattia di Brill, tifo murino, febbre fluviale del Giappone, febbre Q) Ø Vibrio cholerae Ø Brucella Prima scelta in alternativa agli aminoglicosidi: Ø Francisella tularensis Ø Yersinia Pestis inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

Le TETRACICLINE rappresentano i farmaci di seconda scelta dopo i macrolidi: Ø Mycoplasma pneumoniae Ø Chlamydia (linfogranuloma venereo, tracoma, polmoniti) Seconda scelta negli allergici alle beta-lattamine: Ø Actinomices Ø Treponema Ø Spirochete (malattia di Lyme) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

Sono incluse in alcuni protocolli di eradicazione dell’H. pilori C’è dibattito se utilizzare le TETRACICLINE nel trattamento di sinusiti e la bronchite cronica. Usate anche nelle micobatteriose atipiche, nella profilassi alla malaria (in aree con P. falciparum resistente agli antimalarici) Molto utili nel trattamento topico nell’acne ü attivi sul Propionibacterium acnes ü azione lipolitica ü azione antiinfiammatoria inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

Farmacocinetica (I) ü Ben assorbite per os (a stomaco vuoto, 1 ore prima dei pasti o 3 ore dopo i pasti), tuttavia l’assorbimento può essere incompleto (biodisponibilità orale: 60 -80% tetraciclina, 95% doxiciclina, 100% minociclina) e la quota che permane, non assorbita, a livello intestinale può essere causa di superinfezioni ü Chelano ioni bi- e trivalenti (Ca++ nel latte, Mg++ e Al++ negli antiacidi, Fe+++ nei preparati contenenti ferro) il chelato non viene assorbito. Somministrare lontano dai pasti soprattutto a base di latte e latticini ü diminuisce la biodisponibilità anche a seguito di anti-H 2, colestiramina, atropina, didanosina inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

Farmacocinetica (II) ü Grande Vd apparente: rapida localizzazione nel tessuto osseo, nei denti, nella milza, nel fegato ü Non utilizzabili per infezioni del SNC (tranne minociclina) üAttraversano la placenta e sono secrete nel latte ü Emivita relativamente breve per tetracicline naturali (inclusa tetraciclina) 6 -9 ore. ü Eliminate per via biliare (doxiciclina e minociclina) o renale (tetraciclina) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

Tetracicline Resistenza Un gran numero di batteri sono resistenti alle tetracicline. Ciò dipende da due fenomeni: - ampio uso in clinica nei decenni passati - ampio uso di questi farmaci a scopo veterinario (incluso l’utilizzo in mangimi) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

Meccanismi di resistenza alle tetracicline ØAumento dell’efflusso del farmaco per espressione di pompe deputate all’estrusione, codificate da plasmidi (tet efflux proteins). Ø riduzione dell’ingresso del farmaco (verosimilmente porine meno permeabili) Ø produzione di proteine che interferiscono con il legame delle tetracicline al ribosoma Ø inattivazione enzimatica delle tetracicline La resistenza alle tetracicline è un indicatore di resistenza a vari antibiotici inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46

Normale Resistente inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47

Resistenza alle tetracicline 48

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 50

Principali effetti avversi - Tossicità gastrointestinale (può causare interruzione della terapia) Valutare le cause di una eventuale diarrea - Superinfezioni (di solito vaginali o gastrointestinali) infezioni sistemiche da funghi colite pseudomembranosa - Teratogeni (classe X FDA) malformazioni, effetti su ossa, tossicità epatica - Controindicati durante l’allattamento si ritrovano nel latte danno ossa e denti - Effetti su denti e ossa riduzione dell’accrescimento osseo inibizione della crescita alterazioni scheletriche alterazione dei denti da latte e permanenti controindicate nei bambini (fino agli 8 anni) sconsigliate fino ai 12 anni (controindicazione relativa) 51

Metronidazolo (prima scelta) Vancomicina o Teicoplanina (seconda scelta)

effetti avversi meno frequenti - Tossicità epatica (ittero, iperazotemia, acidosi) (minore per tetraciclina e ossitetraciclina) Più frequenti in seguito ad alte dosi iv o in pazienti con alterata funzionalità epatica - Tossicità renale: in pazienti con insufficienza renale usare quelle eliminate per via biliare (doxiciclina) - Tromboflebiti - Fotosensibilizzazione (in particolare demecociclina) - Interferenza con i processi coagulativi Quasi esclusivamente la minociclina - tossicità vestibolare - tossicità SNC inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54

Tetracicline doxiciclina semisintetica biodisponibilità orale migliore della tetraciclina (93%) non interagisce con il cibo eliminazione sia renale che epatica, ma derivato coniugato chelato inattivo discreto passaggio barriera emato-encefalica emivita 14 -25 ore spettro d’azione migliore rispetto alla tetraciclina inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56

Tetracicline minociclina biodisponibilità orale totale (98%) eliminazione sia renale che epatica discreto passaggio barriera emato-encefalica emivita 16 ore spettro d’azione simile alla doxiciclina, con qualche ulteriore miglioramento Ø ottima attività sugli Stafilococchi MRSA, ma anche resistenti alle altre tetracicline inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Tetracicline minociclina Minocycline possesses anti-inflammatory properties independently of its antibiotic activity. We found a number of proteins, mainly involved in cellular metabolism (ATP synthase β-subunit and aldose reductase) or stress response (heat shock proteins), which were altered in expression in response to LPS, some of which were restored, at least in part, by minocycline. The observation that minocycline inhibits some, but not all, of the LPS-induced proteomic changes shows that minocycline specifically affects some signalling pathways and does not completely inhibit macrophage activation. Proteomics. 2011 Jan; 11(1): 42 -51. inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 58

Glicilcicline tigiciclina - attività su batteri resistenti alle tetracicline Ø non viene allontanata dal batterio Ø le mutazioni ribosomiali non producono resistenza a questo antibiotico - emivita 36 ore - ottima attività sugli Stafilococchi MRSA, ma anche resistenti alle altre tetracicline - non attivo su Pseudomonas problemi di tollerabilità gastro-intestinale inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

SPECTINOMICINA Ø Inibitore della sintesi proteica che si lega alla subunità 30 S Ø Stesse caratteristiche farmacocinetiche degli aminoglicosidi Ø Batteriostatico (battericida contro gonococco) Ø Somministrato i. m. Ø Attivo contro molti GRAM+ e GRAM-, ma il suo uso è limitato al: • trattamento della gonorrea in pazienti allergici alle penicilline (la resistenza si sta diffondendo rapidamente) • infezioni in gravidanza in pazienti allergiche alle penicilline (impossibile usare fluorochinoloni e tetracicline) Ø Gli effetti avversi gravi (nefrotossicità) non sembrano frequenti, ma poca esperienza clinica

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI, KETOLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

azitromicina MACROLIDI Struttura chimica Anello macrociclolattonico unito a differenti desossizuccheri Batteri GRAM- Batteri GRAM+ [ ]= 100 X 14 atomi di carbonio

Spettro d’azione dei macrolidi - tutti i germi sensibili alla penicillina G e su quelli produttori di penicillinasi (Stafilococchi, Streptococchi, Pneumococchi, Neisserie, Spirochete)(resistenza in aumento) - forme L degli Streptococchi - Enterococchi (resistenza in aumento) - Corynebacterium diphteriae - alcuni Micoplasmi Ø INFEZIONE ALTE E BASSE VIE - Bordetella Pertussis RESPIRATORIE - Hemofilus Ø POLMONITE DA MICOPLASMA - Clamidie Ø PERTOSSE - Ureaplasma Ø INFEZIONI DA CLAMIDIE E UREAPLASMA (ES. URETRALI) Ø MALATTIA DEI LEGIONARI (POLMONITE) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 64

Macrolidi Numero atomi dell’anello lattonico Piccolo T 1/2 (2 -6 h) grande T 1/2 (35 h) grande T 1/2 (4+7 h) grande Vol. di Distribuzione Metabolita terapeuticamente molto attivo inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 65

Macrolidi farmacocinetica Distribuzione. Buona distribuzione tissutale con particolare riferimento a: - tessuto osseo - parenchima polmonare - secrezioni dell’apparato respiratorio - prostata Notevole penetrazione endocellulare, soprattutto nei macrofagi Non superano la barriera emato-encefalica Discreto metabolismo epatico Eliminazione prevalentemente biliare inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 66

Azione dei macrolidi inibiscono la sintesi batterica bloccando una traslocasi Inibizione della traslocazione I macrolidi sono considerati batteriostatici Tuttavia a concentrazioni elevate e/o nei confronti di microorganismi determinati sembrano essere battericidi inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67

Spettro d’azione eritromicina Interessante l’attività esclusiva o importante su alcuni nuovi patogeni di pazienti gravemente immunocompromessi - Rodococcus equi - Rochalimaea quintana - Bartonella henselae Attività peculiare su 3 patogeni emergenti - Legionelle - Campilobacter - Borrelia Scarsamente attivi su Gram. Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 68

macrolidi fluorochinoloni glicopeptidi inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 69

Spettro d’azione altri macrolidi - spettro d’azione simile all’eritromicina (tranne qualche eccezione) - resistenza crociata con eritromicina - la Claritromicina è attiva anche nei confronti di Ø H. influenziae Ø Micobatteri (tranne M. tubercolosis) Ø Helicobacter Pilory - la Azitromicina è attiva anche nei confronti di Ø E. coli Ø Salmonelle Ø Shighelle inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 70

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 71

L’Eritromicina inibisce il CYP 3 A 4 e 1 A 2 Carbamazepina Sildenafil Ciclosporina Omeprazolo Statine Warfarin Teofillina inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 72

(1) In vitro activity of azithromycin against clinical isolates of gram-positive bacteria MIC (mg/L) NA = not available # of Strains Range 50% 90% Staphylococcus aureus 100 NA 0. 78 1. 56 S. aureus, erythromycin-resistant 16 NA >50 NA S. aureus, methicillin-resistant 21 0. 25 -16 >16 NA Staphylococcus epidermidis 17 NA 0. 78 S. epidermidis, erythromycin-resistant 12 NA >50 NA Streptococcus pyogenes 17 NA 0. 1 S. pyogenes, erythromycin-resistant 7 NA >50 NA Streptococcus pneumoniae 50 0. 015 -0. 12 0. 06 S. pneumoniae, erythromycin-resistant 10 NA >4. 0 NA Streptococcus agalactiae 54 NA 0. 05 0. 10 Streptococcus viridans group 78 NA 0. 03 2 (100%) Streptococcus milleri group 19 NA 0. 03 0. 06 (100%) Corynebacterium species 12 0. 008 ->128 16 128 Enterococcus faecalis 64 NA 1. 56 >50 Enterococcus faecium 14 0. 5 ->64 4 >64 Microorganism

(2) Susceptibility of fastidious gram-negative organisms to azithromycin Microorganism # of Strains MIC (mg/L) Range 50% 90% Haemophilus influenzae 70 NA 0. 4 0. 8 Haemophilus parainfluenzae 4 NA NA 1. 0 Haemophilus ducreyi 100 0. 0005 -0. 004 0. 002 0. 004 Moraxella catarrhalis 17 NA 0. 015 0. 03 Neisseria gonorrhoeae 30 NA 0. 12 0. 25 Penicillinase-producing 13 NA 0. 062 0. 125 Neisseria meningitidis 10 0. 025 -0. 12 0. 06 0. 12 Campylobacter spp. 10 NA 0. 25 0. 5 Campylobacter jejuni 12 0. 03 -0. 12 0. 6 0. 12 Helicobacter pylori 97 0. 008 -0. 25 0. 12 0. 25 Gardnerella vaginalis 48 0. 03 -0. 125 NA 0. 03 Bordetella pertussis Bordetella parapertussis 34 20 NA NA 0. 015 0. 125 Pasteurella multocida 16 NA 0. 20 0. 39 Pasteurella haemolytica 14 NA 0. 20

Azitromicina farmacocinetica - Administered once a day (500 mg followed by 250 mg on days 2 through 5) Pharmacokinetic Parameters (Mean) Total n=12 Day 1 Day 5 Cmax (mcg/ml) 0. 41 0. 24 Tmax (h) 2. 5 3. 2 AUC 0 -24 (mcg´h/ml) 2. 6 2. 1 Cmin (mcg/ml) 0. 05 Urinary Excret. (% dose) 4. 5 6. 5 - food has been shown to increase Cmax by 23% and AUC was unchanged - Antacids reduce Cmax and AUC was unchaged

Bacterial Resistance to Macrolides 1 The most common mechanism of resistance involves modification of their target site on the ribosome. Specifically methylation of an adenine residue in domain V of the 23 S r. RNA 2 Drug efflux pumps remove the drug molecules faster than they can diffuse in. Intrabacterial concentrations of drug are kept low 3 degradation by enzymes Journal of Applied Microbiology Volume 92 Issue s 1 Page 55 S - May 2002 inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 76

Resistance to Azithromycine • Resistance to commonly prescribed antibiotics is increasing among Streptococcus pneumoniae • In the 2001 -2002 TRUST study resistance for azithromycin was 27. 5% • Macrolide resistance increased from 16% of all invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in 1994 to 32% in 1999. The Journal of Infectious Diseases 2000; 182: 1417 -1424 inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 77

Macrolidi effetti avversi Ø disturbi gastrointestinali (più probabile con l’eritromicina che è un potente procinetico grazie allo stimolo dei recettori della motilina) ü dispepsia, crampi e malesseri addominali (50%) ü nausea e vomito (10 -15%) ü Ø effetti pro-aritmogeni (prolungamento dell’intervallo Q -T) (eritromicina) Ø rari episodi allergici ü eruzioni cutanee ü febbre ü disturbi transitori dell’udito ü ittero colestatico (somministrazione per almeno 14 giorni) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 78

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI, KETOLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

KETOLIDI • Derivati chimicamente dai macrolidi • Uso terapeutico nella infezioni respiratorie

na 0 x e 1 m a g e L ici m o r t > eri 50 S ribosoma (cocchi GRAM+) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 81

Batteri sensibili

Batteri resistenti inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 83

inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 84

FARMACOCINETICA Reazioni avverse Simili a quelle dei macrolidi Interazioni con altri farmaci Inibitore CYP 3 A 4 inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 85

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI, KETOLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

CLORAMFENICOLO Meccanismo d’azione X Transferase site

CLORAMFENICOLO ØAmpio spettro: la maggior parte dei GRAM+ e GRAM-, compresi anaerobi ØGeneralmente batteriostatico, ma battericida nei confronti di Haemophilus influenzae, Streptococcus Pneumoniae, Neisseria meningitidis, la maggior parte dei ceppi di Bacteroides ØResistenza mediata da: Produzione di acetil transferasi o CAT (Chloramphenicol Acetyl Transferase) Produzione di nitroreduttasi (gruppo NO 2 NH 2 sprovvisto di proprietà antibiotica) Ridotto trasporto attraverso la membrana batterica Alterazione dei siti specifici di legame alla subunità 50 S

ØFarmacocinetica: assorbimento ottimo per os, ampia diffusione tissutale, t 1/2 3 h, escrezione renale; passa facilmente la barriera ematoencefalica e oculare (indicato per meningiti batteriche da H. influenzae di tipo b, Neisseria meningitidis o Streptococcus pneumoniae) ØReazioni avverse o rischio di comparsa di anemia aplastica anche dopo mesi la fine del trattamento ( mortale)(il tiamfenicolo (derivato) non è stato associato a questo effetto avverso o soppressione midollare o aumentato rischio di leucemia o sindrome del bambino grigio (dosi sbagliate nel prematuro) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 89

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

LINCOSAMIDI Lincomicina e Clindamicina Meccanismo d’azione: simile a quello dei macrolidi (blocco del sito A e del sito P) Spettro d’azione: attivo su Bacteroides ed altri organismi anaerobi Seconda scelta rispetto ai macrolidi, ma possibile resistenza crociata Effetto avverso principale: colite pseudomembranosa (superinfezioni da Clostridium difficile) inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 91

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE NO Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

NUOVI FARMACI STREPTOGRAMINE üAntibiotici naturali prodotti da ceppi di Streptomyces üQuinupristina/Dalfopristina 30/70% üInibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità 50 S (r. RNA 23 S), con effetto battericida sulla maggior parte dei GRAM+ aerobi ed anaerobi e su alcuni GRAM- (gonococchi, meningococchi e bacteroides) üSomministrazione parenterale üUsate nelle infezioni da stafilococchi, streptococchi o enterococchi multiresistenti (polmoniti, endocarditi), anche vancomicina- resistenti inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 93

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI (NO) Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

Oxazolidinoni: Linezolid (anno 2000) ØMeccanismo d’azione: si lega all’RNA ribosmiale 23 S della subunità 50 S prevenendo il complesso di iniziazione del ribosoma 70 S ØBattericida su molti GRAM+ aerobi ed anaerobi: Staphylococcus aureus (compresi quelli resistenti alla meticillina), streptococchi resistenti alla penicillina ed enterococchi resistenti alla vancomicina ØNon si verifica resistenza crociata con altre classi di farmaci inibitori della sintesi proteica ØEffetti avversi: Trombocitopenia (monitorare la conta piastrinica in pazienti a rischio di sanguinamento) Inibizione delle MAO A e B inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 95

INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Farmaci che si legano alla subunità 30 S Ø AMINOGLICOSIDI Ø TETRACICLINE Ø SPECTINOMICINA Farmaci che si legano alla subunità 50 S Ø MACROLIDI Ø CLORAMFENICOLO Ø CLINDAMICINA (Lincosamidi) Ø STREPTOGRAMINE Ø OXAZOLIDINONI Farmaci che inibiscono l’enzima isoleucil-RNAt-sintetasi Ø MUPIROCINA

MUPIROCINA Meccanismo d’azione Ile A site (acceptor) P site AU (peptidyl) A X C

MUPIROCINA • Isolata dai brodi di fermentazione di Pseudomonas fluorescens. • Ha struttura piranica ed una funzione epossidica inserite in una lunga catena funzionalizzata, che conferisce alla struttura elevata idrofilicità. • Questa caratteristica la rende inattiva verso i Gram(-), caratterizzati da una parete esterna lipidica. • E’ attiva verso i Gram(+) perchè è in grado di oltrepassarne la membrana citoplasmatica. • Viene usata come pomata contro stafilococco beta-emolitico (impetigine) e streptococco piogene. • Inibisce la isoleucil t-RNA sintetasi: viene bloccata l'incorporazione della isoleucina nella catena polipeptidica in accrescimento e pertanto bloccata la sintesi proteica. inibitori sintesi proteica Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 98