Antibakterielle midlers virkningsog resistensmekanismer samt problemer knyttet til
Antibakterielle midlers virkningsog resistensmekanismer samt problemer knyttet til resistensutvikling Truls Leegaard Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo truls. leegaard@rikshospitalet. no
Hvorfor er det viktig å vite noe om antibiotika • Fordi det er de legemidlene som har størst innvirkning på leveladeren i verden, foruten bedrede livsbetingelser generelt som f. eks. god mat. • Moderne medisin ville ikke eksistert uten – ingen transplantasjoner eller andre avanserte operasjoner. – Ingen kreftbehandling – Ingen dialyse
Vellykket behandling! • Før man går inn på den spesifikke cellulære mekanismen som gjør at antibiotika virker bør man være klar over at en rekke andre forutsetninger bør være til stede for en vellykket behandling.
Nødvendige faktorer for en vellykket kort antibiotikabehandling
Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt M M M M M b b M M M b b M M Bakterier, som f. eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom b-laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom Makrolidantibiotika akkumuleres stort sett intracellulært
Gram-positiv cellevegg Kapselpolysakkarid (Antifagocytært, bestemmer serotypen) C-polysakkarid (Celleveggspolysakkarid – felles for alle pneumokokker) Lipoteikoinsyre Stammepeptid Bropeptider PBPer (Penicillinbindende proteiner) Andre proteiner Cytoplasma-membran
Gram-negativ cellevegg ß-laktamantibiotikamolekyler Poriner LPS = endotoksin (Den toksiske, lipofile enden (core)) integrert i lipidmembranen, , polysakkarid lipidmembranen sidekjeden, O-antigenet, stikker ut) Yttermembran Periplasmisk rom med tynt peptidoglykanlag og BL PBPer (Målmolekyl for alle ß-laktamantibiotika) Innermembran Cytoplasma
Breakpoints and MIC distributions No. strains inhibited at indicated MIC Breakpoints Susceptible Resistant Increasing MIC (mg/L)
Breakpoints and MIC distributions No. strains inhibited at indicated MIC Breakpoints Increasing MIC (mg/L)
Typer av tid-drapskurver in vitro Log CFU/ml Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Timer • Drap minimalt konsentrasjonavhengig f. eks. beta-laktamer
Typer av tid-drapskurver in vitro Log CFU/ml Control • Drap tydelig konsentrasjonavhengig 1 x MIC f. eks. aminoglykosider & fluor-quinoloner 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Hours
Antibakteriell effekt Parameter Midler Tid over MIC Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, erytromycin, klindamycin, vankomycin 24 -timers AUC/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol, azitromycin, tetracykliner, quinpristin/dalfopristin Cmax/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol
Etest for ESBLs Cefotaxime + clavulanate
Antibiotic sales (outpatients) in the EU, Iceland Norway 1997 (kg/1000 inhabitants) Kilde: IMS Health/STRAMA
Virkningsmekanismer • Cellevegg: – hemming av syntesen eller skade på velleveggen (penicillinbindende proteiner, peptidoglycansyntese) • Proteinsyntesen: – 30 eller 50 S ribosomal subenhet • DNA-syntesen – DNA gyrase eller RNA syntesen • Modifisering av energimetabolismen – Folsyremetabolsismen (PABA - Para Amino Benseic Acid)
Resistensmekanismer • Endret målmolekyl – herunder også: økt produksjon av målmolekyler eller nytt målmolekyl • Inaktiverende enzymer – viktigste mekanisme pga at betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, carbapenermer og monobaktamer) er den mest brukte antibiotikagruppen
Resistensmekanismer - fortsettelse • Endret permeabilitet (poriner) – intrinsikk resistens – biofilm • Aktiv efflux – pumper også ut andre uønskede stoffer som f. eks. tungmetaller og desinfeksjonsmidler – denne mekanismer er nok viktigere enn det man trodde tidligere
- Slides: 21