ANTIBACTERIANOS ANTIBACTERIANOS DEFINIES E CARACTERSTICAS 1 Substncia produzida
ANTIBACTERIANOS
ANTIBACTERIANOS DEFINIÇÕES E CARACTERÍSTICAS 1. Substância produzida por várias espécies de microorganismos ( bactérias, fungos, actinomicetes) que impedem o crescimento de outros microorganismos. Exceção: sintéticos, sulfonamidas e quinolonas. 2. O conhecimento dos processos moleculares de replicações bacterianas permitiu o desenvolvimento racional de compostos que interferem no seu ciclo vital.
MECANISMO DE AÇÃO Ø Inibem síntese da parede celular (bacteriostáticos): penicilinas, cefalosporinas, cicloserina, bacitracina, vancomicina (bacteriostáticos). Ø Alteram permeabilidade da parede (bactericidas) : polimixina, nistatina, anfotericina B Ø Afetam a síntese protéica : cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina e clindamicina (bacteriostáticos).
MECANISMO DE AÇÃO Ø Alteram síntese protéica levando a morte celular(bactericidas). aminoglicosídeos Afetam o metabolismo dos ácidos nucleicos ( bactericidas ) : rifampicina e quinolonas. Ø Bloqueiam enzimas essenciais do metabolismo dos folatos ( bactericidas ) : trimetoprim e sulfonamidas.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
1. INTERFEREM NA SÍNTESE / AÇÃO DO FOLATO 1. sulfonamidas : exs. : sulfadiazina, sulfametoxazol e sulfadimidina. 2. mec. ação : competem com o PABA pela enzima dihidropteroato-sintetase , impedem a síntese de ácido fólico (bacteriostáticos). 3. farmacocinética : absorção oral , pico plasmático 4 h. ; atravessam barreiras ; metabolizadas no fígado.
SULFONAMIDAS • efeitos adversos : náusea e vômito, cefaléia, rara metemoglobinemia , hepatite e reações de hipersensibilidade. • indicações terapêuticas ( associadas a TMP) : queimaduras, cancro. infecções respiratórias causadas por Nocardia e infecções urinárias.
1. INTERFEREM NA SÍNTESE / AÇÃO DO FOLATO Ø trimetoprima: assemelha-se a pteridina do folato. • mec. ação : antagonista do folato, potencializam ação das sulfanilamidas (bacteriostático). • farmacocinética : absorção oral, atravessam barreiras, eliminação renal aumenta com p. H ácido.
TRIMETOPRIMA • efeitos adversos : náusea, vômitos, erupções cutâneas, alterações hematológicas, cristalúria. • toxicidade : anemia megaloblástica por deficiência de folato (repor ácido folínico). • indicações terapêuticas em associação com sulfas : infecções urinárias e respiratórias ( pneumocystis carinii )
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 2. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
2. FLUORISOQUINOLONAS • A primeira quinolona não fluorada , o ácido nalidíxico foi obtida durante a síntese da cloroquina. • Atualmente incluem agentes fluorados de amplo espectro: ciprofloxacina , levofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina; e os de menor espectro: ácido nalidíxico e a cinoxacina.
FLUORISOQUINOLONAS 1. mec. ação: atuam sobre a topoisomerase e a girase alterando a replicação do DNA bacteriano. 1. farmacocinética: bem absorvidas por v. o. , t ½ varia de 3 h. (ciprofloxacina) à 10 h. (perfloxacina) , concentram-se nos rins, próstata, pulmões e nos fagócitos, a maioria não atravessa as barreiras. (cont. )
FLUORISOQUINOLONAS (cont. ) Ø farmacocinética: antiácidos interferem na absorção; biotransformadas no fígado por enzimas P 450 (embora sejam inibidores desta enzima), são eliminadas na urina. Ø efeitos adversos: alterações gastrintestinais, erupções cutâneas , cefaléia e vômitos ; podem ocorrer interações metabólicas com a teofilina (intoxicação).
FLUORISOQUINOLONAS Ø indicações terapêuticas : amplo espectro, eficaz contra microorganismos Gram – e Gram + e organismos resistentes as penicilinas e cefalosporinas. Ø principais indicações : infecções do trato urinário , infecções respiratórias por Pseudomonas e H. influenzae , prostatite, gonorréia, otite e osteomielite bacilar.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
3. β-LACT MICOS Ø penicilinas: Fleming (1928) observou cultura de estafilococos contaminada por fungo do gênero penicillium. Em 1941 , notáveis efeitos nos seres humanos. • Podem ser destruídas por : amidases e ß lactamases ( penicilinases ). outros : cefalosporinas e cefamicinas.
PENICILINAS Ø tipos : naturais - benzil fenoximetilpenicilina. resistentes a ß lactamase – flucloxacilina. amplo espectro - ampicilina, amoxicilina. espectro ampliado- carbenicilina. Ø mec. ação : a) interferem na síntese da parede celular bacteriana, inibem enzima de transpeptidização ; b) lisam a bactéria ao inibir um inativador de enzimas autolíticas da parede celular.
PENICILINAS Ø farmacocinética: absorção oral variável, i. v. ou i. m. com ampla distribuição. Insolúveis em lipídeos não penetram nas células dos mamíferos nem atravessam barreiras; eliminação por secreção tubular com t½ curta. Ø efeitos adversos: hipersensibilidade causada pelos metabólitos; superinfecção.
PENICILINAS Ø indicações terapêuticas : isoladas ou em associação , constituem fármaco de escolha na quimioterapia bacteriana; exs. : infecções por stafilococos e streptococos; meningite bacteriana; endocardite; bronquite; otite ; faringite; gonorréia; sífilis; etc.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS Isoladas dos fungos Cephalosporium e Streptomyces as semi-sintéticas são de amplo-espectro , hidrossolúveis e relativamente estáveis em p. H ácido. Ø mec. ação : idêntico ao das penicilinas (interferem na síntese do peptídeo da parede celular bactéria) Ø resistência : maior das bactérias Gram- que codificam uma ß lactamase mais ativa na hidrólise das cefalosporinas.
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS • • • classificação : 1 a. geração : cefalexina, cefalotina. 2 a. geração : cefuroxima, cefoxitina, cefaclor. 3 a. geração: cefotaxima , ceftriaxona. 4 a. geração : cefepina (>resistência a ß lactamase). farmacocinética : algumas administradas por v. o. (cefalexina), a maioria i. m. ou i. v. ; ampla distribuição, algumas atravessam barreiras (cefoperazona *, ceftriaxona* cefotaxima e cefuroxima ) ; eliminação por secreção tubular , *eliminadas na bile.
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS • indicações terapêuticas : bactérias Gram – e Gram + , septicemia, pneumonia, infecção urinária, meningite, sinusite, etc. • efeitos adversos : hipersensibilidade ; nefrotoxicidade e intolerância ao álcool.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
3. AFETAM A SÍNTESE DE PROTEINAS BACTERIANAS • • • Classificação : tetraciclinas cloranfenicol aminoglicosídeos macrolídeos
AFETAM A SÍNTESE DE PROTEINAS BACTERIANAS. • Tetraciclinas • • • Classificação : Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina
TETRACICLINAS mec. de ação : inibem síntese de proteinas, são bacteriostáticos. Ø farmacocinética : v. o. ou parenteral , absorção intestinal irregular (alimentos) , prejudicada (cálcio, ferro, magnésio, alumínio) , exceto: minociclina e doxiciclina ; ampla distribuição, atravessam barreiras ; eliminação renal e na bile.
TETRACICLINA • indicações terapêuticas: amplo espectro, 1 a. escolha : riquétsias, micoplasma, peste, clamídias, brucelose, cólera, leptospirose. 2 a. escolha : infecções respiratórias, acne, meningite, diarréia. efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais, hipoplasia dentária e deformidades ósseas, aplasia medular, fototoxicidade e tontura.
CLORANFENICOL • originalmente isolado do Streptomyces. • mec. de ação : inibe síntese de proteinas, liga-se a unidade 50 S do ribossoma da bactéria, assim como a eritromicina e clindamicina. • farmacocinética : administração v. o. com pico plasmático em 2 hs. ; ampla distribuição , atravessa barreiras ; metabolismo hepático; eliminação urinária.
CLORANFENICOL 1. indicações terapêuticas : amplo espectro bactérias Gram – e Gram + , bactericida para H. influenzae; meningite, febre tifóide, conjuntivite. Resistência devido produção de cloranfenicolacetiltransferase. 2. efeitos adversos : aplasia medular (pancitopenia), síndrome cinzenta do recém nascido , hipersensibilidade, superinfecção.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
AMINOGLICOSÍDEOS • Produtos naturais ou semi-sintéticos produzidos por diferentes actinomicetes. Ø classificação: -estreptomicina ( Streptomyces griseus ) gentamicina, tobramicina, kanamicina, metilmicina, amikacina e neomicina.
AMINOGLICOSÍDEOS Ø mec. de ação: inibem a síntese de proteínas bacterianas (bactericidas dose-dependente). • transportada para o interior da célula (oxigênio dependente), inibe a translocação do m. RNA. • pouco efeito sobre microorganismos anaeróbicos.
AMINOGLICOSÍDEOS Ø farmacocinética : extremamente polares não são absorvidas no TGI ; após i. m. absorção rápida pelos tecidos (pico 30´) ; não atravessam barreiras (placenta? ) ; baixa distribuição nos tecidos, concentram-se no ouvido interno e na córtex renal; t½ plasmática é de 2 -3 h. ; eliminação renal por filtração glomerular.
AMINOGLICOSÍDEOS Ø efeitos adversos : grave ototoxicidade e nefrotoxicidade ( dose-dependente - a metilmicina é a menos tóxica ); monitorar concentrações plasmáticas ; rara paralisia causada por bloqueio da j. n. m. Ø indicações terapêuticas : - estreptomicina : endocardite bacteriana, tuberculose e tularemia (febre do coelho) ( cont. )
AMINOGLICOSÍDEOS • (cont. ) Ø indicações terapêuticas • gentamicina : pneumonia , sepsis, infecções urinárias, meningite, endocardite, queimados. • tobramicina : oftalmologia. • kanamicina : tuberculose ( pouco uso). • neomicina : preparação do intestino para cirurgias (v. oral) ; uso tópico.
MACROLÍDEOS • Eritromicina foi decoberta em 1952 como um produto metabólico da Streptomyces erythreus. Claritromicina e Azitromicina são derivados semi -sintéticos. Ø mec. de ação : inibem a síntese de proteínas bacterianas (translocação do RNA), ao ligarem-se a unidade 50 S do ribossomo. Competem com o cloranfenicol. • bacteriostáticos ou bactericidas (altas doses) contra cocos e bacilos Gram +
MACROLÍDEOS Ø farmacocinética : administração v. o. eritromicina pouco estável em meio ácido, embora i. v. possa ocorrer tromboflebite local; absorção no intestino (éster) ; ampla distribuição mas não atravessam barreiras; t ½ eritromicina é de 3 h, claritromicina é 3 x maior , azitromicina é 10 x maior; • concentram-se nos fagócitos, potencializam a destruição das bactérias. (cont. )
MACROLÍDEOS (cont. ) Ø farmacocinética : inativados no fígado enzima P 450 (claritromicina forma metabólito ativo), excreção na urina e bile. Ø efeitos adversos : distúrbios gastrintestinais, reações de hipersensibilidade, distúrbios da audição, icterícia colestática e superinfecção. • inibem enzima CYP 3 A 4 com importantes interações farmacológicas na clínica.
MACROLIDEOS Ø resistência : § § bombeamento p/fora do microorganismo; metabolismo por metilases; hidrólise por esterases; mutação alterando unidade 5 O S.
MACROLIDEOS Ø indicações terapêuticas : § principalmente tuberculose e pneumonias § infecções por streptococos : faringite, sinusite e erisipela. § infeccão por helicobacter pylori : úlcera péptica § sífilis e tétano
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas • 5. Miscelânea : clindamicina, vancomicina e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
5. CLINDAMICINA 1. mec. de ação : bacteriostático, liga-se a subunidade 50 S do ribossomo e inibe a síntese de proteínas. 2. farmacocinética : absorção oral, com pico de concentração plasmática em 1 h. ; t ½ de 3 h ; ampla distribuição e pouca passagem para o SNC e grande para a placenta (cont. )
CLINDAMICINA • (cont. ) Ø farmacocinética: alta ligação com proteinas plasmáticas, acumula-se em leucócitos, macrófagos e abcessos; biotransformação hepática e eliminação na bile e na urina. Ø efeitos adversos : diarréia , colite grave (1 -10%) , síndrome Stevens – Johnson (eritema multiforme) , bloqueio j. n. m. .
CLINDAMICINA Ø indicações terapêuticas : infecções graves por cocos Gram + aeróbicos ; no tratamento de abscesso pulmonar/infecções pleurais; • administração tópica ou oral no tratamento da acne e vaginose bacteriana.
VANCOMICINA • é um glicopeptídeo tricíclico produzido pelo Streptococos orientalis. Ø mec. de ação : bactericida , inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis ; resistência dos enterococos decorre da alteração da molécula de D-alanil da parede.
VANCOMICINA Ø farmacocinética : administração i. v. por infusão lenta ; t½ de 6 hs. , ampla distribuição , 30% ligada a proteínas plasmáticas; excreção glomerular. Ø efeitos adversos: hipersensibilidade; infusão venosa rápida pode causar eritema, urticária, hipotensão, taquicardia , ototoxicidade e nefrotoxicidade.
VANCOMICINA Ø indicações terapêuticas : utilizada para tratamento de infecções graves e resistentes a outros antibióticos : osteomielite , endocardite, pneumonia , abcessos.
POLIMIXINAS Ø Polimixina B e Colistina (Polimixina E) • extremamente nefrotóxicas , restrita ao uso tópico Ø Indicações terapêuticas : bactéria Gram - ; uso tópico : infecções na pele, ouvido, olho e membranas submucosas.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale) • 1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima • 2. Fluorquinolonas • 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas • 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas • 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) • 6. Antimicobacterianos.
ANTIMICOBACTERIANOS • • • Infecções micobacterianas : Tuberculose - Mycobacterium tuberculose. Hanseníase - Mycobacterium leprae. Características : Doenças crônicas necessitam tratamento prolongado ; microorganismo fagocitado pode sobreviver no interior dos macrófagos; resistência.
ANTIMICOBACTERIANOS • • Fármacos para tratamento da tuberculose: isoniazida rifampicina streptomicina etambutol pirazinamida quinolonas cicloserina
ISONIAZIDA Sintetisada `a partir do ácido nicotínico, é o mais importante fármaco para o tratamento da tuberculose. Ø mec. de ação : pró-droga que se converte a um metabólito ativo por ação da catalase das micobactérias; sua ação primária é inibir a síntese de elementos formadores da parede celular da bactéria.
ISONIAZIDA Ø farmacocinética : absorção oral prejudicada por anti-ácidos; pico plasmático 1 -2 h. ; ampla distribuição no organismo, ; atravessa barreiras ; biotransformada no fígado; bimodal ; eliminação urinária. efeitos adversos : erupções cutâneas, febre, neurite periférica , reações hematológicas, hepatite, artrite e interações (i. MAO)
ISONIAZIDA Ø indicações terapêuticas : tratar infecções ativas com uso intermitente exige outros agentes associados , na profilaxia uso isolado ; administração em conjunto com piridoxina (B 6) evita neuropatia periférica.
RIFAMPICINA • Derivado semi-sintético da Amycolaptosis mediterranei, um dos mais ativos agentes antituberculose. Ø mec. de ação : inibe a RNA polimerase da micobactéria, formando um complexo ( droga-enzima ) que impede a formação da cadeia peptídica. Em altas doses pode inibir a síntese de RNA em mamíferos.
RIFAMPICINA Ø farmacocinética : administração oral com pico plasmático em 2 -4 h. ; ciclo enterohepático sofre deacetilação com metabólito ativo e pouco reabsorvido; distribuição ampla, inclusive atravessa barreiras (LCR) ; eliminação nas fezes e na urina.
RIFAMPICINA Ø efeitos adversos : são raros, pode ocorrer febre, náusea, vômito e erupções ; não deve ser utilizada em indivíduos hepatopatas. Ø indicações terapêuticas ; em associação com isoniazida para tuberculose e isoladamente na profilaxia da meningite meningocóccica ou por H. influenziae.
ETAMBUTOL • É um composto solúvel em água e estável ao calor. Ø mec. de ação : inibem a atividade da arabinosil transferase na síntese da parede das micobactérias. Ø farmacocinética : absorção oral com pico de concentração de 2 h. ; t ½ de 3 à 4 h. Eliminada por filtração glomerular e secreção tubular
ETAMBUTOL Ø efeitos adversos : diminuição da acuidade visual , aumento de urato sanguíneo, reações cutâneas , dores estomacais. Ø indicações terapêuticas : para o tratamento da tuberculose em associação a isoniazida ; não é recomendada para crianças.
PIRAZINAMIDA • É um composto sintético análogo a nicotinamida. Ø mec. de ação : atividade bactericida em p. H ácido, útil pois a bactéria habita o interior de fagosomas ácidos no macrófago. • Inibe a sintase I que forma ácidos graxos bacterianos.
PIRAZINAMIDA 1. farmacocinética : absorção oral com ampla distribuição pelo organismo e barreiras ; pico plasmático bifásico ( 2 hs. e 8 hs. ) ; T ½ 10 hs. ; eliminação por filtração glomerular. 2. efeitos adversos : efeito hepatotóxico sugere controle sistemático; inibe excreção de uratos ; artralgias, náusea e vômitos. 3. indicações terapêuticas : principalmente para o esquema de terapia múltipla rápida (6 meses).
CICLOSERINA • Antibiótico de largo espectro produzido pela Streptococcus orchidaceus. Atualmente produzida por síntese orgânica. Ø mec. de ação : é um análogo da D-alanina , e impede a síntese da parede do microcos e outras bactérias. Ø farmacocinética : absorção oral com pico de concentração de 3 à 4 h. , distribuição ampla e eliminação “in natura” pela urina.
CICLOSERINA Ø efeitos adversos : sonolência, tremores, confusão mental , irritabilidade. . . etc. , que desaparecem com a retirada do tratamento. • Não deve ser administrada a pacientes depressivos ou epilépticos nem associada ao álcool. Ø indicações terapêuticas : somente para indivíduos resistentes aos outros fármacos.
PROFILAXIA DA TUBERCULOSE • Tratamento da infecção latente previne a progressão para doença ativa • Expostos simplesmente ; tuberculina+ ; pacientes imunossuprimidos ; história de tuberculose anterior ; contato íntimo : • isoniazida : 6 meses reduzem risco em 65% rifampicina : 4 meses rifampicina + pirazinamida : 2 meses
TRATAMENTO DA HANSENÍASE • • • Fármacos: dapsona rifampicina ( tratamento da tuberculose ) clofazimina a lepra do tipo tuberculóide possue poucos bacilos e é tratada durante 6 meses com dapsona e rifampicina , enquanto a lepromatosa , multibacilar é tratada pelo menos por 2 anos com os dois anteriores e mais clofazimina.
DAPSONA Ø mec. ação : quimicamente relacionada com as sulfonamidas, inibe a síntese de folato. Ø farmacocinética : boa absorção oral ; distribuição por todo organismo; acumula-se nos ríns e fígado; t ½ 24 a 48 h ; ciclo entero -hepático ; eliminação na urina sob forma acetilada.
DAPSONA Ø efeitos adversos : metemoglobinemia , anemia , vômitos, dermatite e neuropatia. Ø indicações terapêuticas : para ambos os tipos de lepra; evitar resistência associando a outros fármacos.
CLOFAZIMINA Ø mec. ação : possui também atividade antiinflamatória ; parece atuar sobre DNA. Ø farmacocinética : absorção oral, acumula –se no organismo especialmente no sistema mononuclear fagocitário; T ½ pode atingir 8 semanas. Ø efeitos adversos : coloração na pele e na urina ; náusea, vertigem , cefaléia e alterações gastrintestinais
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