ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugatts de T A

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugattás de T. A Coruña 16 de abril 2009

ASPIRINA

Aspirina: Mecanismo de acción AAS DOSIS BAJAS AAS DOSIS ALTAS Fosfolìpidos PLA 2 Acetilación Irreversible COX 1 Ácido Araquidónico COX 2 SER 516 ARG 120 SER 529 Prostaglandina H Sintetasa 1 HOX 1 CONSTITUTIVA PLAQUETAS TROMBOXANO A 2 Prostaglandina H Sintetasa 2 Prostaglandina G 2 PG F 2α Prostaglandina H 2 PG E 2 HOX 2 INDUCIBLE PG D 2 PROSTACI CLINA NEJM 2005; 353: 2373 - 83

Aspirina: Farmacocinética • Farmacocinética: – Absorción por difusión pasiva en estomago e I. delgado proximal. “Enteric Coated” – Pico Plasmático: 30 – 40 min 3 a 4 h !!! ØEfecto antiagregante 60 min – Biodisponibilidad oral: Ø 40 – 50% p. H y presentación – Vida media: 15 – 20 min ØEfecto “antiplaquetario” 8 – 10 d. ØInhibe la COX en el megacariocito Recambio 10 – 12%/24 h. – Metabolismo hepático y eliminación renal. Chest 2008; 133; 199 - 233

Aspirina: Farmacocinética DOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CURE Incidencia del objetivo primario con varias dosis de AAS HR AAS + Clopidogrel All Patients Clopidogrel vs AAS 95% CI ASA <100 mg 10. 5% 8. 6% 9. 6% 0. 81 0. 68– 0. 97 ASA 101– 199 mg 9. 8% 9. 5% 9. 7% 0. 97 0. 77– 1. 22 ASA >200 mg 13. 6% 9. 8% 11. 7% 0. 71 0. 59– 0. 85 HR for 101 to 199 vs <100 1. 0 (0. 82– 1. 23) 1. 2 (0. 98– 1. 48) 1. 09 (0. 95– 1. 26) HR for >200 vs <100 1. 3 (1. 08– 1. 52) 1. 2 (0. 95– 1. 40) 1. 23 (1. 08– 1. 39) Circulation 2003; 108; 1682 -1687

Aspirina: Farmacocinética Incidencia de sangrados con varias dosis de AAS AAS + clopi TODOS ASA <100 mg, % 1. 86 2. 97 2. 41 ASA 101– 199 mg, % 2. 82 3. 41 3. 12 ASA >200 mg, % 3. 67 4. 86 4. 26 Adjusted* OR 101– 199 vs <100 1. 52 (1. 00– 2. 31) 1. 20 (0. 84– 1. 73) 1. 33 (1. 01– 1. 74) Adjusted* OR >200 vs <100 1. 7 (1. 22– 2. 59) 1. 63 (1. 19– 2. 23) 1. 70 (1. 33– 2. 16) SANGRADO DE RIESGO VITAL ASA <100 mg, % 1. 26 1. 75 1. 50 ASA 101– 199 mg, % 1. 90 1. 39 1. 64 ASA >200 mg, % 2. 37 3. 29 2. 82 Adjusted* OR 101– 199 vs <100 1. 48 (0. 89– 2. 46) 0. 79 (0. 47– 1. 32) 1. 06 (0. 74– 1. 52) Adjusted* OR >200 vs <100 1. 64 (1. 04– 2. 59) 1. 82 (1. 22– 2. 71) 1. 72 (1. 27– 2. 32) SANGRADO MAYOR Circulation 2003; 108; 1682 -1687

Aspirina: IAM con onda Q • Infarto Agudo de Miocardio con onda Q – Estudio ISIS – 2 (Lancet 1988; 2: 349 – 60) Ø 17. 187 pacientes con IAM Ø 4 grupos: SK (1. 5 MU en 60 min) y aspirina (160 mg/día por 1 mes) – SK (1. 5 MU en 60 min) y placebo. – Placebo y aspirina (160 mg/día por 1 mes) y Placebo + placebo – Ø SK 25% reducción de muertes vasculares Ø SK + AAS 42% ↓ muertes vasculares y ↓ del reinfarto no fatal

Aspirina: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE SCASEST: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE % Muerte o IAM no Fatal Referencia % Mortalidad Nº Dosis Dur. AAS Cont % Reducción (P) VA Cooperative Study 1266 325 QD 12 s 5. 0 10. 1 51 (0. 0005) 1. 6 3. 3 51 (0. 054) Canadian Multicenter Trial 5 555 325 QID 24 m 8. 6 17. 0 51 (0. 008) 3. 0 11. 7 71 (0. 004) Theroux et al 479 325 BID 6 d 3. 3 12. 0 72 (0. 01) 0. 0 1. 7 … RISC 796 75 QD 5 d 2. 5 5. 8 57 (0. 033) 0. 2 5 0. 25 0 (NS) 6 m 8. 9 19. 0 53 (, 0. 0001) 2. 0 3. 8 47 (NS) 12 m 11. 0 21. 4 49 (0. 0001) 2. 8 4. 5 38 (NS)

Prevención secundaria post – IAM: Eventos vasculares Category Prior MI Acute MI Prior stroke/TIA Acute stroke Other high risk* CAD Embolic risk PAD Other All trials APT 13. 5% 10. 4% 17. 8% 8. 2% CTRL 17. 0% 14. 2% 21. 4% 9. 1% Reduction 25%± 4 30%± 4 22%± 4 11%± 3 6. 2% 13. 5% 5. 8% 11. 3% 10. 7% 8. 9% 16. 8% 7. 1% 12. 6% 13. 2% 37%± 5 26%± 7 23%± 8 13%± 7 22%± 2 0. 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 Antithrombotic Trialist Collaboration BMJ 2002; 324: 71– 86

Prevención secundaria post – ICP – NEJM 1988; 318: 1714 -9: Ø Dipiridamol +AAS VS placebo ↓ IAM Q peripro (6. 9% vs. 1. 6%, P = 0. 0113). Ø No efecto sobre reestenosis – AJC 1990; 65: 422 -6: Ø AAS + Dipi VS AAS No diferencias significativas – NEJM 1998; 339: 1665 -71:

Prevención secundaria post – CABG – Preoperatoria: ↓ mortalidad intrahospitalaria (eventos coronarios y cerebrovasculares) sin ↑ significativamente el riesgo de sangrado. – El suspender el AAS antes de la cirugía ↑ la mortalidad. – El inicio precoz del AAS (a las 6 h) se asocia con una ↓ significativa de la morbilidad y mortalidad. Circulation 2005 Aug 30; 112(9 Suppl): I 286 -9 Circulation. 1986 Feb; 73(2): 227 -32

Aspirina: Prevención primaria • Risk Prevención primaria: Level at Which CVD Events Prevented (Benefit) Exceeds GI – Recomendaciones AHA: Harms Ø AAS para los individuos aparentemente sanos con un riesgo CVC a Men Women 10 años es >10%. – Age Recomendaciones 10 -Year. USPSTF: CHD Age 10 -Year Stroke Ø Hombres entre 45 – 79 años para prevención de IAM si el riesgo CVC excede el Risk riesgo de hemorragia. Ø Mujeres entre 55 – 79 años para prevención de ACV isquemico 45– 59 years ≥ 3% excede el riesgo≥ 4% hemorragico. 55– 59 years Ø No existe evidencia para estimar el balance entre el riesgo y 60– 69 years ≥ 9% 60– 69 years ≥ 8% beneficio en mayores de 80 años. 70– 79 years ≥ 12% 70– 79 years ≥ 11% Ann Intern Med. 2009; 150: 396 -404.

Aspirina: Prevención primaria Chest 2008; 133; 199 - 233

Aspirina: Prevención primaria • Prevención primaria en DM: – AAS (75 – 162 mg/d) en pacientes con DM y un factor de riesgo adicional: Edad > 40 años, tabaquismo, HTA, Obesidad, Albuminuria historia familiar de CI. - 2539 pacientes entre los 30 y 85 años. -Edad media: 65 años -A 1 C. 7, 1%; HTA: 58% -Dislipemia: 53%; IMC: 24

Aspirina: Prevención primaria

Aspirina: Fibrilación Auricular ACTIVE W Lancet 2006; 367: 1903– 12

Aspirina: Fibrilación Auricular ACTIVE A Razones para entrar al grupo ACTIVE A — no. (%) Riesgos específicos para sangrado # 870 (23. 5) 861 (23. 0) Decisión del médico 1871 (50. 4) 1886 (50. 4) Preferencia del paciente 969 (26. 1) 995 (26. 6) # Incapacidad para cumplir con la minitorización (27, 5%), Riesgo de caídas (9, 8%), PA persistentemente > 160/100; Historia de abuso de alcohol en los 2 años previos (1, 1%)sangrado previo con warfarina (5, 8%)

TIENOPIRIDINAS

Tienopiridinas: Mecanismo de acción

Tienopiridinas: Farmacocinética Ticlopidina: Absorción oral 90% Pico plasmático 1 – 3 horas (250 mg vo) 2 – 3 semanas niveles máximos. Vida media 24 – 36 h ( 1 dosis), 96 h (14 d) No es útil en situaciones agudas. Metabolismo hepático y eliminación de sus metabolitos por excreción renal. • Raro durante las 2 – 3 – Neutropenia: 2, 4% (estudio TASS) primeras semanas • Controles cada 2 – Neutropenia severa: 0, 9% – – – semanas durante 3 meses

Tienopiridinas: Farmacocinética Clopidogrel: • Absorción oral • Metabolito: SR 26334 – V. Media: 8 h – Eliminación renal (50%) • Inhibición plaquetaria: – 50 – 100 mg 2 d. (25 – 30%) 7 d (50 – 60%) – 400 mg 2 h. (40%) – 600 mg 2 h (50 – 60%) N Engl J Med 2009; 360: 363 -75 Chest 2008; 133; 199 - 233

Tienopiridinas: Farmacocinética Prasugrel: • Pico plasmático: 30 min. Vida media: 3, 7 horas • Citocromos: CYP 3 a y CYP 2 B 6 • Eliminación Renal 70% • Dosis: Carga 60 mg y mantenimiento: 10 mg Am. Heart J 2008; 156: S 10 -S 15

Clopidogrel: Efectos adversos • Ajuste de dosis: – IRC: No es necesario – Insuficiencia Hepática: Solo en insuficiencia hepática severa. • Efectos adversos: – > 10%: Gastrointesinales. – Rash (4%), prurito (3%) – Raros: Insuf. Hepática aguda, agranulocitosis, Reacciones alergicas, R. anafilactoides, angioedema, anemia aplasica, bilirubinemia, , eritema multiforme, fever, granulocytopenia.

Clopidogrel Estudio CURE (12562) NEJM 2001; 345: 494 -502 PCI - CURE (pacientes) Lancet 2001; 358: 527 -33 CREDO (2116) JAMA 2002; 288: 2411 -20 Características AAS + clopidogrel Vs AAS solo en el SCASEST. Pac. del CURE tto ACTP. El grupo de estudio recibio tto con clopidogrel 300 mg dosis de carga y luego 75 mg entre 3 y 12 meses (media 8 meses) Dosis de carga de clopidogrel previo a la ICP y el tto prolongado con este luego de la ICP. Grupo de estudio: clopidogrel 300 mg de carga y el tto hasta 1 año Obj. Primario Clop Plac NNT Muerte cardiovascular, IAM o ACV. 9, 30% 11, 40% 47 Muerte cardiovascular, IAM, ACV o isquemia refractaria 16, 50% 18, 80% 44 Muerte cardiovascular, IAM o RUVT a los 30 días 4, 50% 6, 40% 53 muerte cardiovascular e IAM desde el momento de la ACTP hasta el final del estudio. 3% 3, 90% NS 1) Muerte de cualquier origen, IAM y ACV a los 12 meses. 8, 50% 11, 50% 33 2) Muerte de cualquier origen, IAM y RUVT a los 28 días. 6, 80% 8, 30% NS

Clopidogrel: Evidencia Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT CLARITY (3491 pacientes) NEJM 2005; 352: 1179 -89 AAS + clopidogrel (8 días o hasta el alta hospitalaria) Vs AAS solo en el SCACEST fibrinolisado. Si el paciente recibía un stent debía recibir clopidogrel por 2 a 4 semanas. Oclusión de ARI (TIMI 0 ó 1), † por cualquier causa ó IAM recurrente antes del cate. 15% 21, 6% 15 muerte por cualquier causa, reinfarto o ictus 9, 20% 10, 1% 117 Muerte por cualquier causa aisladamente 7, 50% 8, 1% 184 Combinado de muerte cardiovascular (incluida hemorragia), IAM e ictus 6, 80% 7, 3% NS COMMIT Lancet 2005; 366: 1607 -21 Papel de la doble antiagregación el el SCACEST no tto con ICP 1º. CHARISMA NEJM 2006; 354: 1 -12 Compara la doble antiagregación con AAS y clopidogrel en comparación con AAS solo en una población de alto riesgo cardiovascular

Prasugrel: Evidencia TRITON – TIMI 38 Nejm 2007; 357: 2001 -15

PRASUGREL: EVIDENCIA TRITON – TIMI 38 PCI Lancet 2009; 373: 723– 31

RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y CLOPIDOGRE

Actividad plaq. : Monitorización ASPIRINA Thromboxane as the end point —Serum thromboxane B 2 —Urinary 11 -dehydro thromboxane B 2 Arachidonic acid as the stimulus —Platelet aggregometry (turbidimetric) CLOPIDOGREL P 2 Y 12 -specific tests —VASP phosphorylation (flow cytometry) ADP-stimulated tests —Platelet aggregometry (impedance) —Platelet aggregometry (turbidimetric) —Verify. Now aspirin assay —Platelet aggregometry (impedance) —Plateletworks —Verify. Now P 2 Y 12 assay —Platelet surface-activated glycoprotein IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry) —Plateletworks —TEG Platelet Mapping system —Platelet surface–activated GP IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry) —Impact cone and plate(let) analyzer —TEG Platelet Mapping system Other —Impact cone and plate(let) analyzer —Platelet Function Analyzer– 100 Am J Cardiol 2009; 103[suppl]: 20 A– 26 A

Aspirina • Aggregometry (1. 6 m. M Ac. Araq) 4% • Verify. Now Aspirin® 7% • Aggregometry after 5 - 20 micro. M ADP 10 - 52% • Whole blood aggregometry 18% • Urinary 11 dehydrothromboxane B 2 23 % • Aggregometry (5 - 20 micro. M ADP) — 10 – 52% • PFA-100® 60% Manejo • asegurar la adherencia al tratamiento. • Verificar interacciones medicamentosas (ibuprofeno) • No evidencia de mejoría al ↑ dosis. • No se recomienda realizar pruebas de función plaquetaria. Eur Heart J. 2007 Jul; 28(14): 1702 -8

Clopidogrel • Criterios individuales para la respuesta al clopidogrel no han sido estandarizados: – Cantidad de pruebas de función plaquetaria. – Falta de una definición estándar de no respondedores. ØDiferencia Absoluta ≤ 10% (basal y post-antiagregación) ØPorcentaje de inhibición de la agregación palquetaria (IPA) NO SABEMOS CUAL ES LA – < 10% no respondedores – 10 - 30% hipo-respondedores DEFINICIÓN CORRECTA – > 30% Respondedores Am J Cardiol 2009; 103[suppl]: 27 A– 34 A

Clopidogrel Factores Genéticos: • Polimorfismos CYP • Polimorfismos GPIa (ABCB 1) • Polimorfismos P 2 Y 12 • Polimorfismos GPIIIa VARIABILIDAD DE RESPUESTA AL CLOPIDOGREL Factores Clínicos: • Pobre adherencia al tto • Baja dosis • Baja absorción • Interacciones medicamentosas • Diabetes Mellitus • obesidad Factores Celulares: • Recambio plaquetario alto • Actividad CYP 3 A reducida • ↑ exposición al ADP • ↑P 2 Y 12 • ↑P 2 Y 1 Am J Cardiol 2009; 103[suppl]: 27 A– 34 A

Clopidogrel Polimorfismos genéticos ABCB 1 CYP 2 C 19 N Engl J Med 2009; 360: 363 -75.

Clopidogrel Estatinas (Atorva, Simvas) Omeprazol – Sin evidencia clínica (JACC. – OCLA JACC. 2008 ; 51(3): 256 -60 – CMAJ 2009; 180(7); 713 - 18 2007; 50(4): 291 -5 CHARISMA Substudy).

Clopidogrel • Manejo: – Verificar el cumplimiento del tto. – Evitar todas las posible interacciones medicamentosas. – En los pacientes en quienes una trombosis del stent puede resultar fatal, los estudios de función plaquetaria deben de considerarse. – Si la inhibición plaquetaria es < 50% incrementar la dosis a 150 mg/d. (IIb) Am J Cardiol 2009; 103[suppl]: 27 A– 34 A ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for PCI

NUEVOS ANTIAGREGANTES

Nuevos antiagregantes • Ticagrelor (ADZ 6140): – CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIDI NA. – Vía oral – Inhibe P 2 Y 12 (reversible). – No requiere activación metabólica. – Pico plasm: 1, 5 – 3 h – Estabilidad: 2 – 3 d – Vida media: 6 – 12 h • Cangrelor (ARC 69931 MX): – Análogo del ATP – Antagonista P 2 Y 12 (reversible). – IV en Infusión – Vida media 2, 6 – 3, 3 min. Clearence 50 l/h. – Reduce el tamaño y nº de émbolos – ↓ dosis de fibrinolíticos necesaria. Am. Heart J 2008; 156: S 10 -S 15

Nuevos antiagregantes • SCH 530348: – Antagonista de los receptores de trombina (PAR-1). – No inhiben la capacidad de producir fibrina – Debería de producir menos hemorragias.

INHIBIDORES IIb/IIIa

Inhibidores IIb/IIIa Derivado No Peptídico de la Tirosina Anticuerpos Monoclonales Peptidos naturales contenedores de secuencias Arg-Gly-Asp

Inhibidores IIb/IIIa

Inhibidores IIb/IIIa • Abciximab: – Es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico murino 7 E 3 – Infusión IV. V. 1/2 10 min 30 min. – Recuperación F. Plaq. 48 h. – Dosis de bolo 0, 25 mg/Kg 80% receptores. – Receptor Vitronectina Retracción del trombo, migración y proliferación vascular • Tirofiban: – Derivado no peptídico de la Tirosina, que se asemeja a la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) – Perfusión IV. – Se elimina por Vía renal y biliar – Dosis de infusión 0, 15 ug/Kg/min ↑ 2, 5 T. S – 97% inhibición plaquetaria x ADP. – Tras la susp. T. S. Recup. 4 h. Eptifibatide: • Heptapeptido cíclico no inmunogénico derivado de serpientes venenosas. • Vida ½: 10 – 15´, eliminación: 75% renal y 25% hepatica. • Bolo de 180 ug/Kg 80% inhbición plaquetaria. • Perfusión de 0, 75 ug/Kg mant. La inhibición.

Inhibidores IIb/IIIa: Abciximab ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO EPIC ACTP o Aterectomia en pac. Riesgo (AI) ↓ eventos isq. y revascul. Urg. EPILOG ACTP urg/electiva ↓ complicaciones isquemicas CAPTURE SCASEST +ACTP 18 – 24 h. (estudio de las tropos) ↓ IAM pre y durante ACTP GUSTO 4 ACS SCASEST no revascularizados No diferencias significativas RAPPORT SCACEST +ICP primaria ↓ necesidad de revasc urg. ADMIRAL SCACEST + ICP primaria ↓ RUVT +↑ flujo TIMI 3 post CADILLAC SCACEST: Stent + Abx, Stent, ACTP+Abx, ACTP Mejor con Stent, No dif, con Abx. EPISTENT ICP (emerg/elec): Stent, Stent + Abx. ACTP +Abx. Stent +Abx ↓ muerte (ojo) ISAR – REACT Enf. Coro. Estable. Pre – tto clopidogrel (600) No diferencias eventos o hemorr. ISAR – REACT 2 SCASEST: 600 mg clopi + ABx Vs clopi + Placebo Mejor Abx. Muerte o IAM, No RVT ISAR – SWEET Abx. En diabeticos. Evaluar reestensis. Dif. reest a los 6 meses no al año FINESSE ICP facilitada. Reteplase +Abx No diferencias

Inhibidores IIb/IIIa: Tirofiban ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO RESTORE SCA +ACTP ↓ eventos comb. 2 d y 7 d, luego no. PRISM SCASEST 48 h. ↓ Eventos. Combinados. 30 d ↓ muerte. PRISM – PLUS SCASEST (tirof, hepar, tirof +hepa) Susp. Prematur. X ↑muerte en tirofiban solo. A los 7 y 30 d ↓ eventos combinados. ADVANCE Dosis de bolo alta en SCA + PCI. (tto con tienopiridinas) ↓combinado de eventos a los 6 meses ON - TIME SCACEST + PCI tirof en urg. Vs Cath lab. No diferencias en la incidencia de TIMI 3, Dif. En el combinado TIMI 2+3. TETAMI SCACEST no reperfundidos No beneficio.

Inhibidores IIb/IIIa: Eptifibatide ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO PURSUIT SCASEST ↓ de IAM no fatal o muerte a 30 d. Excepto en mujeres IMPACT II PCI electiva o urgente. On treatment analysis reducción significativa de eventos combinados a 30 d. No a 6 meses. PCI + Stent electiva. Detenida en forma prematura por ↓ de eventos combinados. ESPRIT

Inhibidores IIb/IIIa: Trombocitopenia ABCIXIMAB* EPTIFIBATIDE TIROFIBAN < 100, 000 2, 5 – 6% 1, 2 – 6, 8% 1, 1 – 1, 9% < 50, 000 0, 4 – 1, 6% 0, 2 – 0, 5% * Con la re-exposición no es más frecuente, pero si más severa • • • Trombocitopenia aguda: A las horas de la adminstración (hasta las 24 usualmente). Trombocitopenia tardía: 5 – 8 días del abciximab. Psuedotrombocitopenia (2, 1%): Por agregación en el tubo sacar la muestra anticoagulada con citrato. • Manejo: – Solicitar analítica a las 2 y 24 horas del inicio de la administración. – Comprobar el resultado y solicitar anticuerpos antiheparina. – Suspender el inhibidor IIb. IIIa, valorar susp. El resto de antiagregantes y la transfusión de plaq. – Considerar corticoides +/- IGIV.

Gracias Por Vuestra Atención